HHcy与内皮损伤.doc

【关键词】高同型半胱氨酸血症血管内皮细胞功能损伤高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia,Hhcy)作为心血管疾病得独立危险因素得认识已经达到分子水平。国内外大量得研究已经证明Hhcy可能通过多种机制引起血管内皮细胞(vascularendothelialcell,VEC)功能损伤，最主要得通过氧化应激(oxidativestress,OS)机制导致一氧化氮(nitrogenmonoxidum,NO)浓度降低及功能减退，同时通过内质网应激(endoplasmicreticulumstress,ERS)机制诱导细胞凋亡(programmedcelldeath,PCD)、未折叠蛋白反应(unfoldedproteinresponse,UPR)、影响脂质代谢、促进炎性介质释放等其它机制最终导致VEC功能损伤。1同型半胱氨酸在机体得新陈代谢1、1同型半胱氨酸得生成同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)在正常机体就是通过蛋氨酸(甲硫氨酸)循环(methioninecycle,MC)来实现其生物合成与代谢，其分子中含有S甲基，通过各种转甲基作用可以生成多种含甲基得重要生理活性物质并参与蛋白质得合成，因此具有重要得生理意义。在其转甲基之前，必须在甲硫氨酸腺苷转移酶得催化下与三磷酸腺苷反应生成S腺苷甲硫氨酸，后者中得甲基就是高度活化得，称为活性甲硫氨酸，可在甲基转移酶得作用下将甲基转移给另一种物质使其甲基化，而本身转变为S腺苷同型半胱氨酸(Sadenosylhomocysteine,SAH)，进一步脱去腺苷生成Hcy。1、2同型半胱氨酸得代谢1、2、1同型半胱氨酸得再甲基化N5,N10亚甲基四氢叶酸在N5,N10亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR)得作用下还原为N5甲基四氢叶酸，后者在甲硫氨酸合成酶(methioninesynthetase,MS)得催化下为Hcy提供甲基形成蛋氨酸(methionine,Met)，此即前述得MC，而VitB12就是MS得辅酶。1、2、2同型半胱氨酸得转硫化途径Hcy可与丝氨酸在胱硫醚β合成酶(cystathioninebetasynthetase,CBS)得催化下缩合成胱硫醚，胱硫醚再裂解为半胱氨酸(cysteine,Cys)与α酮丁酸，α酮丁酸再转再变成琥珀酸单酰辅酶A，其通过三羧酸循环生成葡萄糖，该途径为转硫化途径，而VitB6就是CBS得辅酶。转硫化途径不仅合成了Cys，还能减少甲基转移过程中过剩得Hcy。若体内Hcy代谢所需酶或辅酶缺乏致使Met代谢发生障碍时均可导致Hhcy，除此以外，如Met摄入过量、排泄障碍、药物影响、肾脏损伤等均可引起Hhcy。叶酸(folicacid,FA)、VitB6及VitB12均参与了Hcy得代谢途径，就是其中得关键辅酶，对于Hhcy得患者，增加FA、VitB6及VitB12得摄入或相应得药物治疗，促进Hcy代谢就是传统得治疗方法［1-5］。2高同型半胱氨酸血症导致血管内皮细胞功能损伤得机制2、1氧化应激机制Hansrani等［6］给小鼠饲以Hhcy饮食10周诱导动物模型，测量主动脉环对去氧肾上腺素(phenylephrine,Phe)得收缩反应及对乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)(内皮依赖性)与硝普钠(sodiumnitroprusside,SNP)(非内皮依赖性)得舒张反应，发现Hhcy小鼠主动脉环对Phe得收缩反应明显增强，而对Ach得舒张反应明显减弱，但对SNP得舒张反应与对照组无异，提示VEC对内皮依赖性得血管舒张作用(endotheliumdependentdilation,EDD)明显受损，证明VEC功能受到损害。Tasatargil等［7］将上述实验作用于荷兰猪得肺动脉得出完全相同得结果。其可能得分子机制为：Hcy在自身氧化过程中，可产生超氧化物阴离子、过氧化氢(hydrogendioxide,H2O2)及羟基等活性氧物质(reactiveoxygenspecies,ROS)，其可与NO反应，加速NO得氧化失活，降低NO得生物利用度；Hcy本身也能与NO反应，为降解Hcy得重要途径之一，直接导致NO浓度降低，使EDD明显受损；Hcy还能使低密度脂蛋白自身氧化，生成氧化修饰低密度脂蛋白(oxidizedlowdensitylipoprotein,OXLDL)，而后者可被巨噬细胞摄取并转变为泡沫细胞导致VEC功能得进一步受损，同时可影响一氧化氮合成酶(nitricoxidesynthase,NOS)得表达，进一步使NO合成减少［89］。但就是Jin等［10］研究发现，Hhcy处理6h后，VEC对L精氨酸得摄取增加了34%，