20(S)-原人参二醇晶型A、晶型B及其制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115991729A(43)申请公布日2023.04.21(21)申请号202111206838.2(22)申请日2021.10.18(71)申请人山东铂源生物医药有限公司地址264670山东省烟台市高新区科技大道39号(72)发明人曲桂武付信珍刘珂(51)Int.Cl.C07J9/00(2006.01)权利要求书1页说明书3页附图3页(54)发明名称20(S)-原人参二醇晶型A、晶型B及其制备方法(57)摘要本发明属于医药化工领域，具体提供了20(S)‑原人参二醇的两种晶型：晶型A、晶型B，以及这两种晶型的制备方法。本发明所提供的两种晶型与现有技术相比，具有更高的密度，并且由于规则的晶体结构，便产品的纯度更高，这些有益特点对20(S)‑原人参二醇的药学应用具有重要意义。CN115991729ACN115991729A权利要求书1/1页1.一种式I的20(S)‑原人参二醇晶型A，其特征在于，所述的晶型A的粉末X射线衍射图在衍射角(2θ±0.2°)为5.20°、5.96°、7.30°、8.04°、8.52°、10.08°、11.76°、12.68°、13.92°、14.22°、14.78°、15.32°、16.72°、16.98°、17.58°、18.88°、19.66°、20.24°、20.78°、25.28°处具有衍射峰。2.根据权利要求1所述晶型A，其特征在于，所述的晶型A的制备方法包括：在50～60℃下将20(S)‑PPD用结晶溶剂加热溶解，20(S)‑PPD与结晶溶剂的用量比为5～10g/100mL。缓慢冷却至0～30℃搅拌结晶，过滤，50～60℃干燥2～4h，得到晶型A。3.根据权利要求2所述晶型A的制备方法包括，其特征在于，所用结晶溶剂优选为丙酮。4.一种式I的20(S)‑原人参二醇晶型B，其特征在于，所述的晶型A的粉末X射线衍射图在衍射角(2θ±0.2°)为5.02°、5.88°、7.08°、9.98°、11.70°、12.60°、14.12°、14.66°、15.28°、16.72°、17.70°、18.80°、19.70°、20.12°、20.68°、23.98°、24.76°、25.24°、26.32°、27.56°处具有衍射峰。5.根据权利要求4所述晶型B，其特征在于，所述的晶型B的制备方法包括：在60～90℃下将20(S)‑PPD用结晶溶剂加热溶解，20(S)‑PPD与结晶溶剂的用量比为5～10g/100mL。缓慢冷却至0～30℃搅拌结晶，过滤，60～90℃干燥2～4h，得到晶型B。6.根据权利要求5所述晶型B的制备方法包括，其特征在于，所用结晶溶剂优选为丙酮。2CN115991729A说明书1/3页20(S)‑原人参二醇晶型A、晶型B及其制备方法技术领域[0001]本发明属于医药化工领域，具体涉及20(S)‑原人参二醇两种新晶型及其制备方法。背景技术[0002]20(S)‑原人参二醇，英文名称20(S)‑Protopanaxdiol(简称：20(S)‑PPD)，其分子式为C30H52O3，其结构如图1所示，在人参、三七、西洋参、绞股蓝等药用植物中均有发现。现代研究发现，20(S)‑PPD具有抑制多种癌细胞生长、抗抑郁等诸多药理活性，是一个具有良好临床应用前景的化合物。[0003][0004]目前公开报道的关于20(S)‑PPD的制备方法，大多以人参皂苷Rc、Rb1、Rb2、三七总皂苷、绞股蓝总皂苷等为起始材料，采用酸水解、碱水解、酶水解、微生物转化、微波转化等技术获取20(S)‑PPD，再以醇为主要洗脱溶剂体系，用柱层析技术进行分离纯化，最终得到白色粉末状20(S)‑PPD。[0005]在药品生产实践中发现，按现有技术制备的20(S)‑PPD为白色粉末状无定形结晶，具有堆积密度小、在制剂生产时易漂浮、物料混合困难，且易与容器壁产生静电吸附现象等缺点，大大制约了20(S)‑PPD的应用。目前并未见有关20(S)‑PPD晶型的报道。而众所周知，同一种药物，晶型不同会造成其稳定性、溶解度、溶出速率、堆密度、流动性、悬浮稳定性、研磨期间的稳定性、过滤性质、干燥、密度、熔点等物理化学性质的差异，从而可能会造成其在使用过程中产生不同的药效和生物利用度。因此，对固体药品而言，晶型选择至关重要。发明内容[0006]为解决上述技术问题，本发明提供了20(S)‑PPD的两种新晶型，本发明中将其命名为晶型A和晶型B，该两种晶型中20(S)‑PPD纯度高、堆积密度大、流动性好，克服了现在技术存在的缺陷，也为20(S)‑PPD在新剂型开发上提供了更多选择。同时，本发明也提供了这两种晶型的制备方法。[0007]本发明所述晶型A的X射线粉末衍射图(图1)在(2θ±0.