支化抗菌聚氨基酸及其制备方法与应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111808278A(43)申请公布日2020.10.23(21)申请号201910289123.4A61P31/04(2006.01)(22)申请日2019.04.11(71)申请人中山大学地址510275广东省广州市海珠区新港西路135号(72)发明人陆超吴传斌(74)专利代理机构广州华进联合专利商标代理有限公司44224代理人黄爱娇万志香(51)Int.Cl.C08G69/10(2006.01)C09D177/04(2006.01)C09D187/00(2006.01)C09D5/14(2006.01)A61K31/785(2006.01)权利要求书2页说明书12页附图3页(54)发明名称支化抗菌聚氨基酸及其制备方法与应用(57)摘要本发明提供一种支化抗菌聚氨基酸，所述支化抗菌聚氨基酸为：星型支化聚合物、刷状支化聚合物，由内核与支链组成；所述内核为含有4～15个氨基的支化聚合物，所述支链通过肽键与内核偶联；所述支链为亲水型聚合物嵌段，所述亲水型聚合物嵌段的聚合度为5～20，且所述纯亲水型聚合物嵌段的单体不包括疏水型单体。该支化抗菌聚氨基酸具有很好的抗菌活性的同时，不易发生溶血，具有很好的生物安全性。CN111808278ACN111808278A权利要求书1/2页1.一种支化抗菌聚氨基酸，其特征在于，所述支化抗菌聚氨基酸为：星型支化聚合物或刷状支化聚合物，由内核与支链组成；所述内核为含有4～15个氨基的支化聚合物，所述支链通过肽键与内核偶联；所述支链为纯亲水型聚合物嵌段，所述纯亲水型聚合物嵌段的聚合度为5～20，且所述纯亲水型聚合物嵌段的单体不包括疏水型单体。2.根据权利要求1所述的支化抗菌聚氨基酸，其特征在于，所述内核选自：超支化聚乙烯亚胺、树枝状聚赖氨酸；和/或所述纯亲水型聚合物嵌段选自：聚赖氨酸。3.根据权利要求2所述的支化抗菌聚氨基酸，其特征在于，所述内核为含有8～15个氨基的超支化聚乙烯亚胺，所述纯亲水型聚合物嵌段为聚合度为5～20的聚赖氨酸；或所述内核为含有4～8个氨基的树枝状聚赖氨酸，所述纯亲水型聚合物嵌段为聚合度为5～10的聚赖氨酸。4.根据权利要求1～3任一项所述的支化抗菌聚氨基酸，其特征在于，所述支化抗菌聚氨基酸的表面静电势为正值，Zeta电位＞5mV。5.一种支化抗菌聚氨基酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：取含有8～15个氨基的支化聚合物，通过所述支化聚合物上的氨基引发末端氨基被保护的纯亲水型聚合物的单体发生开环聚合反应；调节所述支化聚合物与所述末端氨基被保护的纯亲水型聚合物的单体的投料比，使亲水型聚合物的聚合度为5～20，最后脱去末端氨基的保护基团；即得以支化聚合物嵌段为内核、亲水型聚合物为支链的支化抗菌聚氨基酸。6.根据权利要求5所述的支化抗菌聚氨基酸的制备方法，其特征在于，所述末端氨基被保护的纯亲水型聚合物的单体为ε-苄氧羰基-赖氨酸-N-羧基-环内酸酐；所述含有8～15个氨基的支化聚合物内核为超支化聚乙烯亚胺。7.根据权利要求6所述的支化抗菌聚氨基酸的制备方法，其特征在于，所述支化抗菌聚氨基酸的制备步骤如下：(1)超支化聚乙烯亚胺溶解后得引发剂溶液，引发赖氨酸-N-羧基-环内酸酐的开环聚合，所述赖氨酸-N-羧基-环内酸酐上含有苄氧羰基侧链保护基；(2)用脱保护剂脱去步骤(1)中制备得到的聚乙烯亚胺接枝聚苄氧羰基赖氨酸星形嵌段共聚物中的苄氧羰基侧链保护基，纯化后，得到目标产物聚乙烯亚胺接枝聚赖氨酸星形嵌段共聚物，即支化抗菌聚氨基酸。8.一种支化抗菌聚氨基酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将支化聚合物修饰在树脂上，所述支化聚合物上含有4～8个氨基；(2)以所述支化聚合物为内核，采用Nα-芴甲氧羰基-Nε-叔丁氧羰基-赖氨酸作为反应物，以DMF为溶剂，1-羟基苯并三唑和N，N'-二异丙基碳二亚胺为缩合剂进行耦联反应；所述Nα-芴甲氧羰基-Nε-叔丁氧羰基-赖氨酸的α-氨基用Fmoc保护且ε-氨基用Boc保护；(3)用含哌啶的DMF溶液脱去Fmoc保护基；(4)重复步骤(2)和步骤(3)，以形成所述支化抗菌聚氨基酸的纯亲水型聚合物嵌段支链，控制所述支链的聚合度为5～10；(5)用TFA/DCM混合溶液把多肽从树脂上切下并脱去Boc保护基，纯化后，即得支化抗菌2CN111808278A权利要求书2/2页聚氨基酸。9.根据权利要求8所述的支化抗菌聚氨基酸的制备方法，其特征在于，所述支化聚合物为树枝状聚赖氨酸；步骤(1)所述的将支化聚合物修饰在树脂上，包括以下步骤：用含哌啶的DMF溶液脱去RinkAmide-MBHAResin树脂的Fmoc保护基团，加入N，N'-双芴甲氧羰基-赖氨酸，以DMF为溶剂，1-羟基苯