以CDK6为靶点的小分子抑制剂的设计、合成、活性评价及构效关系研究.doc

以CDK6为靶点的小分子抑制剂的设计、合成、活性评价及构效关系研究周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependentkinases,CDKs）是一组能够调控细胞周期、参与转录调节和DNA损伤修复等多个生理过程的蛋白质。CDK6能够和细胞周期蛋白D3一起调节细胞周期由G1期进入S期,是驱动细胞增殖核心机制的组成部分。很多肿瘤细胞内可观察到CDK6的异常表达,因此,CDK6是开发抗肿瘤药物的重要靶点。我们以N-（5-（4-甲基哌嗪-1-基）吡啶-2-基）嘧啶-2-胺为先导化合物,完成了一系列N-（吡啶-2-基）嘧啶-2-胺衍生物作为选择性CDK6抑制剂的设计和合成。所合成的化合物结构得到了¹H-NMR、¹³C-NMR和ESI-MS的确证。在合成的54个化合物中,我们发现化合物A14能够有效的抑制CDK6,IC₅₀值为0.015μM。当在一组CDK6高表达的肿瘤细胞系中测试时,该化合物显示出良好的抗肿瘤作用,结果清楚地表明化合物A14比CDK6抑制剂palbociclib更好地发挥体外抗肿瘤作用。进一步的细胞周期实验表明A14将肿瘤细胞周期阻滞在G0/G1期,ROS水平测试显示其能够提高ROS水平,但诱导肿瘤细胞凋亡的作用并不显著。计算机辅助药物设计软件分析的对接结果显示,化合物A14与CDK6存在多个关键的相互作用。总之,化合物A14是一个有效的CDK6抑制剂,可用于进一步开发高效、高选择性的CDK6抑制剂。