克拉霉素缓释片处方研究.doc

克拉霉素缓释片处方研究金轶俊1祝云明2（1.浙江金华康恩贝生物制药股份有限公司,浙江金华3210162.浙江耐司康？？？？？？？？？）[摘要]克拉霉素（CLM）是一种大环内酯类抗生素，临床上广泛用于呼吸道感染、消化道感染、非淋菌性尿道炎、皮肤软组织感染等疾病的治疗，具有水溶性差、体内半衰期较短（约3.7~4.9小时，随着剂量的加大而得到延长）的特点，普通制剂日需服药3~4次，血药浓度波动幅度较大，并且给患者带来诸多不便。因此有必要开发具有较好稳定性的缓释制剂，尤其是日服一次的缓释制剂，有效减少服药次数和副反应，提高病人的顺应性，更好地保证病人按医嘱服药。本文以HPMC为亲水凝胶骨架材料，研制了CLM缓释片剂，以体外释放度为指标进行了处方筛选。初筛出处方后，对产品稳定性进行考察。[关键词]克拉霉素；缓释片；亲水凝胶；正交设计；一、实验仪器和材料1仪器shimadzu高效液相色谱仪质、TDP型单冲压片机（上海第一制药机械厂）、ZRS-4型智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）、752c型紫外分光光度计（上海第三分析仪器厂）2药品和试剂CLM（杭州中美华东制药有限公司，批号090105）CLM标准品（中国生物制品检定所。批号200809）羟丙甲纤维素（HPMC，K4M上海卡乐康包衣技术有限公司）羟丙甲纤维素（HPMC，K100、E50上海卡乐康包衣技术有限公司）盐酸(A.R)、硫酸、醋酸钠(A.R)、无水乙醇、磷酸、磷酸二氢钾（南京化学试剂厂）、色谱甲醇（汉邦科技有限公司）羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）、羧甲基纤维素钠、乳糖、酒石酸、滑石粉、硬脂酸镁等均为药用辅料。二、处方筛选与工艺研究选择适宜的剂型，设计合理的处方与工艺，是保证药物产品安全有效，质量稳定的前提条件之一。CLM在水中难溶，体内半衰期t1/2为3.7～4.9h，并随剂量增大而延长；在胃肠道各个部位都有吸收，但药物溶解度受pH值的影响较大。根据这些特性，可以将CLM设计成亲水凝胶骨架片。考虑到CLM治疗不同的症状所用的剂量不同，为了临床上分剂量的方便，将其设计成日服一次的缓释片，剂量为500mg/片。采用正交设计试验来筛选和优化处方，以缓释片释放度为优化指标，筛选出合适的处方。在此基础上，选择最优处方进行影响因素和稳定性考察。1CLM缓释片的处方为了筛选合适的处方，选择中低粘度HPMC为水凝胶骨架材料，HPMC遇水后形成凝胶层，水溶性药物的扩散速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度，而水溶解度小的药物，其释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度决定[1]，在下述初筛出的处方中，HPMC为凝胶骨架材料；HPMCP为肠溶骨架材料，可增加片剂在肠液中的释放度；乳糖因具有良好的水溶性、流动性及可压性而选为致孔剂。加入酒石酸，可在片内形成弱酸性微环境，使碱性药物CLM溶解度增加，同时酒石酸也具有良好的水溶性，便于控制药物释放速度和程度。CLM缓释片的处方：克拉霉素（CLM）500mg羟丙甲纤维素（HPMC）Q.S乳糖（Lac）Q.S酒石酸（TA）Q.S滑石粉（Talc）Q.S硬脂酸镁（M.S）Q.S羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）Q.S2处方筛选与优化预实验发现，影响药物释放的主要因素有HPMCK100、HPMCE50、HPMCP的用量和乳糖的用量，而定量的酒石酸仅作为调节微酸环境不纳入因素考察。以上述四因素，取三水平进行正交设计试验，因素水平下表，表中因素A、B、C、D分别为每1000片的所用量。释放度方法中，采用转篮法（100rpm），37±0.5℃，前两小时以pH3.0的缓冲液为释放介质，然后更换成pH6.8的缓冲液为释放介质，定时取样，测吸收值并计算累计释放度。因素水平HPMCK100(g)AHPMCE50(g)BHPMCP(g)CLactose(g)D1A1B1C1D12A2B2C2D23A3B3C3D33制备工艺3．1粘合剂的配制选用90%的乙醇溶液，滴加表面活性剂Tween-80使成含量为2%（g/mL），搅拌均匀后，放置。3．2制片工艺按处方称取过100目筛的CLM、羟丙甲纤维素（K100）、羟丙甲纤维素（E50）、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、乳糖及酒石酸，充分混匀，加90%乙醇（含2%吐温-80）制软材，20目筛制粒，50～60℃干燥，18目筛整粒，加滑石粉、硬脂酸镁，混匀，用椭球形冲压片，每片含CLM500mg，片重约850mg，硬度控制在13～14kg/mm2。4稳定性初步考察4.1湿度试验取批号为090305的CLM缓释片，装于培养皿中，置相对湿度为75%、92.5%的恒湿容器中，室温放置，于5、10天取样，称重并计算增重，检查外观色泽、释放度、含量及有关物质。4.2温度试验取批号为090305的CLM缓释片，装于表面皿中，置温度为60℃恒温箱中进行试验，并分别