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ABC转运体与脂质代谢关系的研究进展【关键词】ABC转运体・脂质代谢・胆固醇结石三磷酸腺苷结合盒转运至细胞表面的HDL前体apoAI，该蛋白负责胆固醇逆转运的第一步也是主要的限速步骤，因此在胆固醇和血浆脂蛋白代谢中起着重要的作用。该基因突变时，胆固醇从外周组织返回肝脏的逆转运受到阻碍，将导致Tangier病，表现为胆固醇酯在外周组织中累积。Mulligan等［1］发现在肠上皮和肝细胞细胞的基底膜外侧而非顶端表达ABCA1，促进胆固醇转运至HDL，ABCA1缺陷导致肝脏和小肠细胞内胆固醇酯累积。Repa等［2］给予小鼠视黄醛X受体激动剂后，小肠内ABCA1表达升高同时胆固醇吸收受到抑制，而ABCA1表达的上调则由肝脏X受体直接介导和RXR间接介导，表明ABCA1参与食物胆固醇吸收的调节，将胆固醇从肠上皮细胞主动转运至肠腔内，从而限制胆固醇的吸收。在过度表达ABCA1的转基因小鼠中，血浆HDL水平增高，胆汁中胆固醇浓度也增加，提示ABCA1可能参与毛细胆管膜的脂质分泌［3］。然而也有研究显示ABCA1敲除小鼠中胆固醇吸收仅轻微减少［4］，胆汁胆固醇、磷脂和胆盐分泌速率与对照组并未发现差异［5］。近年来的一些研究发现［6～7］，在冠心病患者中ABCA1基因的启动子和编码区存在着单核苷酸多态性，而一些SPN与冠心病患者血浆HDL胆固醇、apoAⅠ水平、冠脉病变程度等存在相关性。2ABCB4ABCB4位于，在肝脏毛细胆管膜上高度表达，编码多药耐药蛋白3(multidrugresistanceprotein3，MDR3)，而在啮齿类动物则编码多药耐药蛋白2。该蛋白为磷脂输出泵，如同磷脂翻转酶，将卵磷脂从毛细胆管膜双分子层的内侧转运到外侧，而卵磷脂在对胆盐诱导的胆管粘膜损伤起到保护作用。当ABCB4基因变异时，由于磷脂的缺乏，胆盐与磷脂构建的混合微胶粒不能形成，胆盐游离，将引起胆管细胞损伤导致胆汁淤积，可导致Ⅲ型进行性家族性肝内胆汁淤积症(progressivefamilialintrahepaticcholestasisⅢ，PFIC3)和妊娠期肝内胆汁淤积症。Rosmorduc等［8］对6例胆囊胆固醇结石伴轻度肝内慢性胆汁淤积，以及胆囊切除术后结石再发的成年患者进行研究，发现ABCB4有2例杂合无义突变，3例纯合错义突变，1例杂合错义突变。这些突变在PFIC3的研究中未曾报道过。之后，该研究小组［9］扩大样本，对32例具备上述特征的低磷脂相关胆石病(lowphospholipidassociatedcholelithiasis,LPAC)患者的ABCB4进行测序分析，在18例患者中共检测到14个杂合或纯合的点突变，并与3种独立的临床表现相关：胆囊切除术后胆石复发，肝内超声强光团、肝内胆泥、微结石，首发年龄40岁。而在通常的胆囊胆固醇结石患者和无胆石症患者中未检测到上述变异。Jacquemin等［10］调查了31例有PFIC3特征的肝内胆汁淤积患者，17例检测到16种不同的ABCB4突变，4例患者和2例患者的父母中发现有胆囊结石。这种胆囊结石的发生可能与胆汁中胆固醇与磷脂比值增高有关，也提示了部分胆固醇和磷脂的胆汁分泌是非偶联的，推测磷脂的缺乏或减少导致微胶粒的不稳定，促进了胆固醇结晶产生结石。Shoda等在肝内胆管结石患者中，发现肝脏MDR3表达水平降低；又对16例肝内胆管结石患者的ABCB4的cDNA进行测序，并未发现与之相关的突变，有关机制尚待进一步证实［11，12］。3ABCB11ABCB11，又称为胆汁酸盐输出泵结构相近，当时被命名为Spgp(thesisterofPglycoprotein)。后来发现Spgp是肝脏主要的胆盐转运体，改称为BSEP。人类BSEP基因位于，编码的BSEP蛋白为150~170kDa的蛋白多肽，仅在毛细胆管侧的肝细胞中表达。除了转运牛磺胆酸外，BSEP还介导牛磺鹅脱氧胆酸、牛磺熊脱氧胆酸、甘氨胆酸的ATP依赖的转运。BSEP基因突变可导致PFIC2以及妊娠期肝内胆汁淤积症。研究表明小鼠的BSEP是参与胆石形成的Lith1基因的主要候选基因［13～14］。在BSEP敲除小鼠中［15］，胆汁胆盐输出减少了30％，血浆和肝脏胆汁酸浓度增加，而胆汁中胆固醇和磷脂浓度和输出却增加。这种情况可能是由于Bsep缺乏后肝内胆汁酸的积累导致了肝脏胆固醇的积聚，从而胆固醇分泌入胆汁也相应增加。Hoda等［16］用Northenblot和Westernblot方法以及3H牛磺胆酸摄取功能试验，发现在胆石抵抗小鼠AKR／J中牛磺胆酸摄取明显增多，而在胆石易感小鼠C57L／J中Bsep基因以及其在毛细胆管膜上的表达比AKR/J小鼠增加了3倍，但转运胆盐的活力下降了9倍，毛细胆管膜上胆固醇：磷脂的比值也明显增高，说明C57L／J小