生物活性多肽与肾衰.docx

生物活性多肽与肾衰生物活性多肽不仅与肾脏的发育有关［1］，而且在急性肾衰(ARF)的肾功能恢复中起着重要作用。动物实验结果显示，一些重组的人生物活性多肽如表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和肝细胞生长因子(HGF)具有促进肾组织结构修复和功能恢复的作用［2］。由此人们设想将一些生物活性多肽作为治疗肾衰的一种新疗法，国外一些学者为此已进行了一些临床试验，但结果不完全一致。本文就肾衰时一些生物活性多肽表达的变化及其在动物试验及临床试验的状况等方面，对生物活性多肽在肾衰中的作用进行综述。在急性肾小管坏死的实验动物和患者的肾脏，大部分肾小管受损伤，随后发生近曲小管S2／S3节段及髓袢降枝粗段(TALH)细胞的再生。小管细胞是高度分化和代谢十分活跃的细胞，在正常情况下处于静止状态，位于细胞周期的G0期。然而，在受到急性短暂的损伤如缺血性损伤后数分钟至数小时内，近曲小管和TALH上皮细胞即开始再进入细胞周期变化，损伤的肾单位的上述节段细胞转变为具有高度有丝分裂活性的细胞［2］。小管细胞是否再进入细胞周期变化取决于很多编码基因。一些生物活性多肽参与了小管细胞的细胞周期的转变。研究最多的是EGF、IGF-1和HGF。它们参与了小管细胞从G0期到G1期的转变过程。在急性肾损伤后的修复过程中，生物活性多肽的重要功能是诱导并加速小管细胞发生周期性变化，但这不是生物活性多肽在急性缺血性肾损害后促进肾修复的唯一功能。生物活性多肽可能还具有减少损伤细胞凋亡的作用。尽管体外实验培养的小管细胞受损害时以及急性缺血损伤的大鼠肾脏中均存在细胞凋亡，但细胞凋亡在人ARF中的作用目前还不清楚。生物活性多肽可能还通过其它代谢作用来促进组织修复［2］。1EGF的作用肾脏在正常状态下，EGF及其受体是在TALH和远曲小管表达，但EGF受体也存在于近曲小管细胞的基侧膜。在缺血性肾损伤后，远曲小管EGF的表达和尿中EGF的排泄量均减少；或上述两方面功能暂时消失。在损伤部位的近曲小管出现EGF及其受体的表达［3］。远曲小管EGF表达减少是由于缺血性损伤时前EGF原的基因启动子上游区域的功能终止所致［4］。在肾毒性ARF大鼠，使用外源性EGF，可加速肾功能的恢复［5］。一系列细胞培养的研究结果提示，EGF的这些作用至少部分是直接促进近曲小管细胞有丝分裂的作用而实现的［2］。2IGF-1的作用IGF-1在肾单位中表达的部位较其它生物活性多肽的表达广泛。然而，正常大鼠和正常人的近曲小管不表达或仅很少量表达IGF-1，而近曲小管细胞基侧膜及顶端膜富含IGF-1受体。在大鼠发生缺血性ARF后，IGF-1可在近曲小管细胞也可能在迁移的巨噬细胞出现短暂的表达；提示可能在小管损伤后的自然修复过程中存在IGF-1的旁分泌作用［6］。动物实验表明，在缺血性ARF大鼠使用重组的人IGF-1，能促进肾脏功能恢复及组织结构的修复，并减低死亡率［7，8］。细胞培养研究结果提示，IGF-1不仅具有促进近曲小管细胞有丝分裂的作用，而且具有减少其细胞凋亡的作用［9］。与改善实验性ARF大鼠预后有关的IGF-1的其它作用还包括促进EGF受体的生成，进而使EGF的旁分泌/自分泌作用增强［10］。IGF-1还活化诱生型一氧化氮合酶从而使NO合成增加。由于iNOS同功酶也在近曲小管表达，小管NO活性增强可能有助于调节细胞的有丝分裂［2］，但是，确切的功能目前还不清楚。NOS抑制剂能减弱IGF-1的促ARF大鼠肾功能恢复的作用［11］，这是否是由于降低了IGF-1诱导的微血管或肾小管NO活性的结果目前还不清楚。然而，这些发现表明IGF-1诱导的iNOS活性与大鼠急性肾损伤后肾组织修复和功能的恢复有关。在慢性肾衰(CRF)患者及ARF大鼠，使用rhIGF-1能降低蛋白质的分解代谢并促进蛋白质合成［7］。由于ARF大鼠及患者常有分解代谢亢进，rhIGF-1降低分解代谢的作用可能与促进肾组织修复有关。另外，rhIGF-1还具有增加正常大鼠、正常人及慢性肾衰患者肾血流量及肾小球滤过率(GFR)的作用［12］。IGF-1可通过多种生物活性作用从而促进缺血性ARF大鼠肾脏组织的修复和功能的恢复(见附图)［2］，因而，在众多重组的生物活性多肽中，rhIGF-1尤其有可能用于ARF的临床治疗。到目前为止，已有两个检验rhIGF-1促进ARF恢复作用的临床试验的报道。在一个单中心试验中，肾动脉平面以上的主动脉瘤患者进行外科修复手术时，肾动脉缺血60～70min，术后即给予患者rhIGF-1100μg／kg皮下注射或安慰剂，12h一次，共3天，然后在术后24、48、72h测定肌酐清除率。使用rhIGF-1组无一例患者发展至严重ARF而需透析治疗。安慰剂组的Ccr较手术前有所下降，而rhIGF-1治疗组Ccr较手术前有