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浅论白芍总苷的药理作用及其毒性研究进展【关键词】白芍总苷药理作用毒性白芍为毛茛科植物芍药(PaeonialactifloraPall.)的干燥根，白芍总苷(totalglucosidesofpaeony，TGP)为白芍中提取的有效成分，主要含有芍药苷、芍药内酯苷、羟基芍药苷、苯甲酰芍药苷等单萜苷类化合物。白芍总苷的药理及临床研究发现，白芍总苷具有止痛、抗炎、保肝，以及多途径抑制自身免疫反应等多种药理作用，对类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫病有确切疗效。现对其药理作用和毒性综述如下。1药理作用研究镇痛、镇静、抗惊厥作用镇痛作用，高崇凯等［1］用TGP粉针剂100～300ｍｇ/(kg·d)静脉滴注可显着减少醋酸引起的小鼠扭体次数，揭示该药具有镇痛作用。王永祥等［2］利用大鼠热板反应和扭体反应检测TGP对痛觉的影响，发现TGP在一定范围内呈剂量依赖性抑制小鼠扭体和嘶叫，且该作用不能被纳洛酮阻断，提示其镇痛作用可能与吗啡受体无关。而TGP对白细胞介素-2的抑制作用，可能参与其镇痛机制。KobayashiM等［3］通过动物实验证实，白芍有抗胆碱能作用，因而具有止痛功效。国内动物实验研究证实TGP具有抗惊厥作用。张艳等［4］采用最大电休克发作法、士的宁惊厥法和戊血氮最小阈发作法，观察TGP对动物惊厥的影响。实验结果表明，TGP呈剂量依赖性对抗小鼠的最大电休克发作，TGP［60～100mg/(kg·d)，ig］能对抗士的宁引起的小鼠和大鼠的惊厥。TGP［40～80mg/(kg·d)，ig］对小鼠的戊血氮最小阈发作无影响。TGP［40～80mg/(kg·d)，ig］对小鼠最大电休克发作的作用高峰时间在～之间。抗炎作用TGP粉针剂50～150mg/(kg·d)静脉滴注可明显抑制角叉菜胶引起的大鼠足肿胀和大鼠棉球肉芽肿的形成，并对佐剂性关节炎有明显的预防和治疗作用；100～300mg/(kg·d)静脉滴注可显着抑制小鼠耳二甲苯所致的炎症，揭示该药对急性、慢性和免疫性炎症均有抑制作用［5］。进一步发现，松果腺切除大鼠角叉菜胶致炎前5d，每日给予TGP50mg/kg可以显着抑制松果腺切除引起的大鼠足爪的过度肿胀，且与褪黑素有协调作用，其作用机制可能与TGP抑制炎症局部致炎因子，如前列腺素E2白三烯B4的合成有关。周强等［6］综述说明TGP对白三烯B4前列腺素E2和一氧化氮的抑制作用可能参与TGP的抗炎机制。近期，魏伟等人对TGP对胶原性关节炎大鼠滑膜细胞的作用及机制进行了系列研究［7-8］，结果发现，TGP能有效改善胶原性关节炎大鼠滑膜细胞超微结构的变化，并抑制其过度增殖反应和产生白细胞介素-1、干扰素和前列腺素E2的水平。表明TGP对胶原性关节炎大鼠功能亢进的滑膜细胞具有明显的抑制作用，其作用机制可能与其抑制滑膜细胞的过度增殖和分泌能力有关。通过检测滑膜组织Bcl-2、Bax蛋白的表达，该项研究还发现，Bcl-2、Bax参与胶原性关节炎的发病过程，TGP可下调滑膜组织中Bcl-2表达、上调Bax表达及降低Bcl-2/Bax的比值，这可能也是其治疗胶原性关节炎的机制之一。在免疫反应中的作用TGP的免疫调节作用得到广泛证实，TGP还有调节细胞因子，如肿瘤坏死因子、白介素等的作用。近年对TGP的药理学研究发现，它对自身免疫过程中的多个环节都存在调节作用，这可能与它的多种有效成分分别起着不同的药理作用有关。在T细胞免疫中的作用免疫的小鼠，腹腔注射环磷酰胺，杀伤T细胞，然后给TGP，腹腔注射5mg/kg连续8d，发现可显着促进抑制性Th2细胞的增生，这可能是TGP抑制自身免疫反应的途径之一。同时还发现TGP对小鼠细胞免疫功能的调节具有浓度依赖特性，在低浓度(～/L)促进细胞免疫功能，高浓度(～/L)时则呈抑制作用，这可能是由于某一药物成分浓度达到一定阈值，启动另外的调节通路，其确切的作用机制尚不完全清楚。对B细胞的调节作用在类风湿关节炎及实验性关节炎(如佐剂性关节炎、胶原性关节炎)的发病机制中，自身抗体与病情的严重程度和预后有密切关系［12］，因此抑制B细胞的分化增殖和自身抗体生成应该也是治疗策略之一。王斌等［13］观察了TGP对佐剂性关节炎大鼠脾淋巴细胞增殖的影响，发现体外培养中加入TGP，在～/L浓度范围内，可显着抑制脾B淋巴细胞的增殖。在李俊等［14］研究中，用脂多糖诱导小鼠B细胞增生，加入单核巨噬细胞和不同浓度的TGP(～5mg/L)，当TGP浓度上升至/L时，细胞生长曲线呈下降趋势提示TGP对B细胞的生长有逆向调节作用。对细胞因子的影响王斌等［15］的研究发现TGP以～250mg/L的浓度加入大鼠腹腔单核细胞的培养体系，肿瘤坏死因子的活性随TGP的浓度增加而降低，而前列腺素E2浓度随TGP浓度的升高而上升，提示TGP对肿瘤坏死因子的下调作用