非甾体类抗炎镇痛药.pdf

药理学作业B20085132尹和英非甾体类抗炎镇痛药非甾体类抗炎镇痛药(Nonsteriodalantiinflammatorydrugs,NSAIDs)是一类具有解热镇痛、且多数兼具消炎、抗风湿、抗血小板聚集作用，主要用于炎症、发热和疼痛的对症治疗。在我国，是仅次于抗感染药物的第二大类药物。第1节概述炎症是机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种基本病理过程。对于炎症的治疗，早期人们多使用糖皮质激素类抗炎药物，这类药物能有效控制感染性炎症和非感染性炎症，有效消除炎症造成的功能性障碍。但长期使用该类药物易引起肾上腺皮质功能衰退等并发症。水杨酸的临床应用始于19世纪末，阿斯匹林(1899)、保泰松(1949)、吲哚美辛(1963)等相继介绍到医学领域。自1952年保泰松用于临床后，国际上首次提出非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)这一概念，在其后的二三十年间涌现出一大批具有优良抗炎、解热镇痛作用的NSAIDs，如目前仍在临床广泛使用的吲哚美辛、布洛芬等。长期以来，人们对NSAIDs作用机制进行了广泛研究，1964年Vane.J.R等人发现阿斯匹林具有阻断内源性前列腺素合成酶(prostaglandinssynthetase，PGs)的作用，并于1971年证实,NSAIDs的共同作用机制,主要是通过抑制前列腺素合成-环氧化酶(cyclooxygenase，COX)而减少或阻断前列腺素(PGs)的合成实现其抗炎作用。PGs前身是结合在细胞膜磷脂中的花生四烯酸(arachidonicacid，AA)，因此，为便于理解NSAIDS的药理作用，首先应了解AA代谢。一、花生四烯酸代谢与非甾体类抗炎镇痛药花生四烯酸是20个碳的不饱和脂肪酸，绝大多数结合在细胞膜磷脂中，细胞内外游离的AA浓度很低。当细胞膜受到某种刺激(如炎性刺激)时，膜磷脂由磷脂酶A2和磷脂酶C系统催化水解而释放出AA，AA经环氧酶(COX)和脂氧酶(lipoxygenaseLOX)两条途径氧化成不同的代谢产物。(一)脂肪酸环氧(化)酶途径环氧化酶(COX)存在于哺乳动物各种细胞内质网内，具有很高的活性。AA经COX催化后转化为PGG2，再经前列腺素过氧化氢酶降解为PGH2，同时释放氧自由基。PGG2、PGH2不稳定第一节镇痛药镇痛药是一类主要作用于中枢神经系统，选择地消除和缓解疼痛的药物。它与体内脑啡肽神经元释放的内源性物质脑啡肽一样，直接作用于阿片受体，通过激动阿片受体，激活脑内抗痛系统，阻断痛觉传导，提高痛阀，产生中枢性镇痛作用的。故镇痛药作用机理不同于解热镇痛药，能缓解解热镇痛药不能控制的剧烈疼痛，如严重创伤、烧伤、外科手术及恶性肿瘤等引起的各种急性锐痛，以减轻病人痛苦，防止病情恶化，有利于治疗和恢复健康。治疗量的镇痛药在消除和缓解疼痛的同时，不影响触、听、视觉等其它感受，但能减轻由疼痛引起的恐惧、紧张、焦虑不安等情绪反应，从而使病人对疼痛易于接受，并可产生不同程度的欣快感。欣快感可诱使病人渴望再次用药、反复用药以致成瘾，故此类药物又称为“成瘾性镇痛药”或“麻醉药品”，因此，本类药物必须按《麻醉药品管理条例》严格管理，控制生产、供应和使用，以保障人民身体健康。阿片具有悠久的药用历史，很早就用于镇痛止咳，1806年从阿片中提取分离得到纯品吗啡，1925年罗宾逊阐明了其化学结构，直到1952年由盖茨等人全合成成功才证实了吗啡的立体结构，至此，吗啡成为最早发现并应用于临床的有效镇痛药。吗啡虽具有优良的镇痛及止咳功效，但其有容易成瘾的缺点，而且染上吗啡瘾的人很难戒断，所以寻找有效而不易成瘾的镇痛药，是医学界发现吗啡以来迫切需要解决的问题。人们首先对吗啡结构进行修饰，将吗啡酚羟基烃化制得甲基吗啡（可待因）和乙基吗啡（狄奥宁），成瘾性小，但镇痛效果较吗啡差，如可待因主要作镇咳药用，乙基吗啡主要作局部刺激药用。将吗啡两羟基乙酰化制得海洛因，镇痛作用大大增强，但毒性、成瘾性均大于吗啡，不为临床使用，现已被列入禁用毒品。然后将吗啡结构进行改造，简化吗啡结构，经过几十年的研究，已合成了许多镇痛作用比吗啡强、成瘾性小，结构简单的有临床价值的合成代用品如哌替啶、芬太尼、美沙酮、镇痛新等。其中镇痛新为非成瘾性镇痛药。镇痛药按来源分为生物碱类和合成代用品两大类。一、生物碱类盐酸吗啡MorphineHydrochloride本品为17-甲基-3-羟基-4,5α-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6α-醇盐酸三水合物。本品为白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末；无臭；遇光易变质。溶于水，略溶于乙醇，几乎不溶于氯仿或乙醚；比旋度为－110.0°至－115.0°(2%的水溶液)。本品的游离体吗啡分子结构中具有酚羟基，同时具有叔胺，故呈酸碱两性，既溶于碱，又溶于酸。临床上常用其盐酸盐。本品分子中的酚羟基，在中性或碱