滤泡性淋巴瘤诊疗进展.pdf

滤泡性淋巴瘤诊疗进展滤泡性淋巴瘤（Follicularlymphoma，FL）是B细胞淋巴瘤中较常见的类型，来源于生发中心B细胞。在我国，FL约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的8.1%～23.5%，中位发病年龄60岁，女性稍高于男性。淋巴结滤泡内细胞，多形成滤泡样（结节状）结构，在疾病的晚期时，瘤细胞可以将滤泡树突状细胞网（Folliculardendriticcell，FDC）完全破坏，瘤细胞完全散在分布，难以观察到滤泡样（结节状）结构。滤泡性淋巴瘤的病理分型进展FL病理分型，世界卫生组织（WHO）2016版在原FL基础上，提出2个特殊亚类以及2个独立疾病分类。一两个特殊亚类：1.原位滤泡肿瘤（InSituFollicularNeoplasia，ISFN）。ISFN即旧版「原位滤泡性淋巴瘤」，改为ISFN是为强调其极少发展为真正的FL。ISFN主要是外周血中的t（14；18）（q32；q21）异常的B淋巴细胞异常增生，停留在滤泡的生发中心，实际上不是淋巴瘤，是一种原位滤泡疾病，在进展为FL前无需治疗。2.十二指肠型FL。指局限于十二指肠黏膜或黏膜下层的低级别FL，是低级别的FL，很多患者可自愈，绝大多数不需要治疗。二WHO2016版提出了两个独立分类：1.儿童型FL。儿童型FL具有缺乏BCL2重排及细胞增殖指数高的特点，一般病变比较局限，预后良好。2.大B细胞淋巴瘤伴IRF4重排。伴IRF4重排的大B细胞淋巴瘤则在细胞起源上常为生发中心型，细胞强表达IRF4/MUM1，常同时表达BCL6及伴高增殖指数，大部分病例有IGH/IRF4重排，有时同时有BCL6重排，但缺乏BCL2重排。这类淋巴瘤较儿童型FL侵袭性强，但对治疗反应良好。影响滤泡性淋巴瘤的预后因素01FLIPI-1评分和FLIPI-2评分仍是临床应用最为广泛的滤泡性淋巴瘤预后评估系统。FLIPI-1每达到1项计1分，0~1分为低危，2分为中危，≥3分为高危。FLIPI-2的危险度评判与FLIPI-1相同。02基因水平的指标评估滤泡性淋巴瘤的预后7个基因（EZH2，ARID1A，MEF2B，EP300，FOXO1，CREBBP和CARD11）的突变状态影响滤泡性淋巴瘤的预后。来自于2015年发表在《柳叶刀》（Lancet）的文章首次提出m7-FLIPI的概念，引入基因水平的指标评估滤泡性淋巴瘤的预后。另外，EZH2突变的患者，其无进展生存（PFS）较无EZH2突变的患者显著延长，HR为HR0.58（P=0.025）。来自于2017发表在《血液肿瘤》（Bloodcancer）杂志上的文章。03目前还有多项新发表的指标也可以预测预后肿瘤微环境中巨噬细胞CD163表达量高低影响患者预后（RobertKridel报道），CD163表达量低的患者，其PFS及OS均显著优于表达高的患者。还有研究表明外周血可以检测出循环肿瘤细胞DNA的患者预后差。总结在FL预后因素方面来说，FLIPI、FLIPI2仍是目前临床常用的预后评估手段。而随着基因检测的普及，m7-FLIPI、肿瘤微环境、ct-DNA等有望对患者预后进一步明确。但目前各种评估手段仍有各自优缺点，尚难形成最佳的评估手段。FL一线治疗策略根据最新2018年（V2）版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，一线FL治疗策略需依据FL的病理分型制定。伴IRF4重排的滤泡性淋巴瘤应依据弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗策略进行治疗。经典型滤泡性淋巴瘤、伴有1p36重排的滤泡性淋巴瘤以及儿童型滤泡性淋巴瘤，应根据分期进行个体化治疗。一早期FL可通过放疗（IF-RT）治愈，但部分患者会在非照射区域复发。Cencini等采用在IF-RT（中位剂量24Gy）之前或之后，每周给予利妥昔单抗（R）375mg/m2四个疗程，41名早期FL患者均达到完全缓解（CR），中位随访46个月后，仅有3例患者在18、26和42个月后复发，预计5年PFS为90％。IF-RT联合R有望成为治疗早期FL的一线治疗选择，与单独RT相比，可以增加疗效而没有明显增加额外的毒性。二对有治疗指征的中晚期FL患者R联合化疗作为FL一线治疗方案已可使5年OS达到90%以上。目前临床研究力求在减低传统化疗毒性的基础上，维持甚至提高治疗疗效。2017年发表的CALGB50803研究是多中心Ⅱ期单臂R联合来那度胺的临床试验；该研究结果客观缓解率（ORR）95％；CR为72％（960％～83％）。随访平均5年结果显示，2年和5年PFS分别为86％和70％，5年OS为100％。3~4级血液学毒性包括中性粒细胞减少症（21％），淋巴细胞减少症（9％）和血小板减少症（2％）。来那度胺联合R有望成为治疗FL的无化疗方案。第二代人源CD20单抗obinutuzumab（GA101）和R在有治疗指征的中晚期FL