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利拉鲁肽治疗肥胖研究进展包利文;武革【摘要】肥胖是代谢性疾病以及各种肿瘤的危险因子,治疗肥胖包括生活方式干预、药物治疗、外科手术,如果生活干预的效果不理想,则需要加用药物治疗.2014年12月,利拉鲁肽被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗肥胖,本文就利拉鲁肽利拉鲁肽相关基础研究以及临床应用做一综述.%Obesityisariskfactorformetabolicdiseases,aswellasavarietyoftumors.Thetreatmentsofobesi-tyincludelifestyleintervention,medication,andsurgery.Iftheeffectoflifeinterventionisnotideal,drugsareneeded.InDecember2014,liraglutidewasapprovedbyU.S.FoodandDrugAdministration(FDA)forthetreatmentofobesity.Thisreviewsummarizedthebasicresearchandclinicalapplication.【期刊名称】《海南医学》【年(卷),期】2016(027)009【总页数】4页(P1474-1477)【关键词】利拉鲁肽;肥胖;胰高血糖素样肽-1(GLP-1);GLP-1类似物;GLP-1激动剂【作者】包利文;武革【作者单位】广东医学院附属医院内分泌科,广东湛江524001;广东医学院附属医院内分泌科,广东湛江524001【正文语种】中文【中图分类】R589.2肥胖是以不断增加身体脂肪堆积为特征的慢性新陈代谢疾病[1]。肥胖相关的合并症如2型糖尿病、心血管疾病、某些肿瘤等增加了肥胖的严重性；从1980至2013年，肥胖和超重的成年人发病率增加27.5%，儿童发病率增加47.1%，据统计，2013年全球肥胖或者超重的患患者数为21亿人，中国成人男性超重、肥胖发病率分别为28.3%、3.8%，中国成年女性分别为27.4%、5.0%[2]。肥胖已成为全球公共卫生问题。GLP-1由肠粘膜L细胞分泌，一旦进入循环，迅速被DPP-Ⅳ酶降解，其半衰期低于2min。利拉鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂，和人类GLP-1结构97%同源，它能降低糖化血红蛋白、收缩压、和甘油三脂、自由脂肪酸、副作用少[3-5]。在中枢神经系统，GLP-1存在于尾部脑干(Caudalbrainstem)孤束核(NTS)的神经元中[6]，孤束核神经元发送GLP-1到参与进食行为与能量平衡的脑组织调节食物摄取。GLP-1通过G耦联蛋白的G枢神经系统的GLP-1受体mRNA主要分布在和食物摄取、体重减轻相关的区域，如：下丘脑弧形和背内侧核、臂旁核、伏核、孤束核和最后区(Areapostrema)[7]。研究表明，GLP-1通过外周和中枢GLP-1受体降低食物摄入减缓胃排空、降低体重；外周使用GLP-1受体阻断剂Exendin(9-39)可以抑制GLP-1(全身性用药时)的作用，在中枢使用Exendin(9-39)则不能抑制GLP-1(全身性用药时)的作用[8-13]。分别给非肥胖大鼠外周予利拉鲁肽和Exendin-4，发现抑制食物摄入的作用和药物剂量相关，但是只有利拉鲁肽才可以降低体重[14]。在给药方式上，腹膜内注射比皮下注射利拉鲁肽效果更为明显。给饮食诱发肥胖的大鼠予7d疗程的利拉鲁肽和Exendin-4，产生同样的减少食物摄入和体重的作用。当在大鼠中枢预先给予GLP-1阻断剂Exendin(9-39)，两种激动剂产生的降低食物摄入的作用则被阻断。这表明这两种激动剂也是通过激动GLP-1受体起作用的[15]。为了解外周给药利拉鲁肽和Exendin-4产生效果的位置是在外周还是中枢，一些研究采用了外科手术联合药理学的方法，外周给药Exendin(9-39)不能阻断利拉鲁肽和Exendin-4的效果；而在中枢给药Exendin(9-39)能够减弱、但不完全消除利拉鲁肽和Exendin-4降低食物摄入效果，也不能逆转利拉鲁肽引起的体重变化[16]。而对传入性迷走神经受到阻滞的动物，予GLP-1受体激动剂后，其食物摄入依然可以被抑制，但是需要较高的药物剂量；这些研究表明外周给药利拉鲁肽和Exendin-4同时作用于外周和中枢的GLP-1受体，从而产生抑制食物摄入降低体重的作用；这也说明长效GLP-1受体激动剂在抑制食物摄入和减轻体重体重效果的机制和原生GLP-1有些差异。这种差异可能是GLP-1类似物有更长的半衰期在外周产生出持续的生理作用。同时也有一些证据表明利拉鲁肽能够通过血脑屏障刺激中枢GLP-1受体。利拉鲁肽减少食物摄入和体重的一个潜在的机制是在能量消耗方面起作用，在