芳基香豆素及衍生物的合成和初步活性研究.doc

芳基香豆素及衍生物的合成和初步活性研究本文主要探究了芳基香豆素及其衍生物的合成路线以及与抗阿尔茨海默病（AD）相关的活性筛选工作。首先,设计合成了3个具有氨基取代的芳基香豆素类化合物,在此基础上通过酰胺缩合反应、氨基与羧基直接缩合反应、酮羰基的还原胺化反应,总共获得32个芳基香豆素及其衍生物,其中包括28个新化合物。上述反应物是通过三条反应路线获得的,反应路线都是在室温下进行的,这三种方法具有环境友好、经济、副产物少和产率高的特点。除此之外,还探究了3-苯甲酰基香豆素类化合物的合成路线,取代的3-苯甲酰基香豆素也是重要的芳基香豆素衍生物,总共获得8个具有不同取代基的3-苯甲酰基香豆素,其中包括有4个新化合物,该合成路线反应条件温和、分离纯化简单,这为苄基香豆素的合成方法探索了一条道路。对所有的化合物进行了体外胆碱酯酶抑制活性筛选研究,包括乙酰胆碱酯酶（AhCE）和丁酰胆碱酯酶（BuChE）抑制活性。研究结果表明,化合物4f、4j、4m、4l、4o、5a、7b和7d等表现出较好的AhCE抑制活性,特别是化合物4m(IC₅₀=0.091±0.011μM)具有较强的AhCE抑制活性,稍弱于阳性药多奈哌齐(IC₅₀=0.012±0.001μM)。大多数的化合物表现出较好的BuChE抑制活性,其中化合物4b、4f、4i、4j、4k、4n和7a具有较强的BuChE抑制活性,其抑制活性优于阳性药多奈哌齐(IC₅₀=2.665±0.015μM)。同时,化合物4f和4j对这两种酶都具有很好的抑制作用。研究发现香豆素环上8位上具有甲氧基取代的化合物对乙酰胆碱酯酶抑制作用要好于7位上具有羟基取代的化合物,表明了香豆素8位上取代的甲氧基是一个很好的乙酰胆碱酯酶活性抑制位点;通过酰胺缩合反应引入的苯环在3位和4位具有氟原子取代能增强化合物对丁酰胆碱酯酶的抑制活性。通过上述实验结果,我们选择化合物4f、4j、4k、4l、4m、4r、5a、7b和7d进行三氯化铝诱导的斑马鱼幼鱼运动迟缓影响的研究。首先我们选择了一个合适的三氯化铝造模浓度,最后选择了5mg/L作为造模浓度。结果发现,化合物4f、4j和4m相对于造模组具有一定的显著性,并且在一定的浓度下优于模型组,接近于正常组,表明化合物可以减轻因三氯化铝诱导的斑马鱼幼鱼运动迟缓的行为学影响,这对于模拟AD病人的运动障碍具有一定指导意义,目标化合物4m可以作为潜在的抗AD药物,治疗和缓解AD病人的症状,改善他们的生活。根据本课题组之前的研究,对所得的化合物进行了体外降糖活性筛选研究,包括α-葡萄糖苷酶抑制活性和晚期糖基化终产物（AGEs）形成抑制活性,结果显示多数化合物对AGEs形成具有较好的抑制作用,部分化合物对α-葡萄糖苷酶具有一定的抑制活性。除此之外,我们还进行了抑菌活性抗菌研究,多数的化合物对枯草芽孢杆菌具有一定的抑制作用。这些研究表明芳基香豆素及其衍生物具有广泛的药理活性,具有一定的研究价值。