小剂量氯胺酮临床应用及作用机制研究进展.pdf

小剂量氯胺酮临床应用及作用机制研究进展--小剂量氯胺酮临床应用及作用机制研究进展氯胺酮是一种具有镇痛作用的静脉麻醉药，具有起效快、持续时间短的特点。然而，由于氯胺酮存在急性精神不良反应、消化道不良反应以及大剂量快速使用时的呼吸抑制和循环兴奋（或抑制）等不良反应，限制了氯胺酮在临床上的广泛应用。近年来研究发现，小剂量氯胺酮在减轻或避免不良反应发生的同时还具有抗痛觉过敏、抑制炎症反应、脑保护和抗抑郁等多种药理作用。本文拟就小剂量氯胺酮的临床应用及其作用机制研究进展进行综述。1.小剂量氯胺酮的定义目前国内外广泛认可的小剂量氯胺酮定义是：单次肌肉注射≤2mg/kg；单次静脉注射或硬膜外间隙≤1mg/kg；连续静脉输注射≤20μg/（kg·min）。2.氯胺酮的作用机制及传统应用氯胺酮是非竞争性离子型N-甲基-D-天门冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体拮抗剂，NMDA受体广泛存在于中枢神经系统和周围神经系统。氯胺酮主要通过缩短NMDA受体通道开放时间和降低NMDA受体通道开放频率而发挥作用。此外，氯胺酮还能通过促进内源性阿片肽释放，影响单胺类神经递质代谢，激动μ、δ、κ等阿片受体，阻滞Na+、Ca2+等离子通道而发挥镇痛作用。然而，氯胺酮的具体作用机制仍未完全明确。氯胺酮可用于各种表浅、短小手术麻醉、小儿麻醉及全身复合麻醉。成人诱导剂量为静注1～2mg/kg，维持以10～30μg/（kg·min）的速度持续静脉输注；小儿诱导剂量为静注1～2mg/kg或肌注4～5mg/kg。传统剂量氯胺酮麻醉后恢复期成人常伴有梦呓和幻觉等多种不良反应，但儿童却较少出现。同时由于其给药途径方便（静注、肌注、口服、滴鼻），兼有麻醉、镇痛和镇静的独特性质，因此成为小儿临床麻醉中最常用的基本药物之一，常用于小儿麻醉的诱导、维持及围术期镇痛。此外，作为辅助用药椎管内注射氯胺酮有镇痛和超前镇痛作用。椎管内氯胺酮镇痛的作用机制尚不清楚，但目前认为其可能与阻断脊髓NMDA受体、与阿片受体相互作用、影响单胺类神经递质和抑制有髓鞘神经纤维信号传导等多种机制有关。小剂量氯胺酮临床应用及作用机制研究进展--小剂量氯胺酮临床应用及作用机制研究进展--3.小剂量氯胺酮的抗抑郁作用氯胺酮可作用于大脑边缘系统而导致谵语、梦幻、惊厥等精神不良反应，因此氯胺酮被禁用于精神疾病患者。但近来研究发现，小剂量氯胺酮不仅能大大降低其精神不良反应的发生率，还具有快速而持久的抗抑郁作用。研究证实小剂量氯胺酮可通过以下多种途径发挥抗抑郁作用：①NMDA受体和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-iosxazoel-prpoionatereceptor，AMPA）受体异常与抑郁的发病密切相关，氯胺酮通过拮抗大脑NMDA受体和增强AMPA受体活性，调控AMPA/NMDA活性比而产生抗抑郁作；②研究认为抑郁患者大脑雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）受体及其相关产物减少，进而影响中枢突触蛋白的数量和功能；氯胺酮能快速激活mTOR通路，改善中枢突触蛋白的数量和功能。③脑源性神经营养因子（brainderivedneurophicfactor，BDNF）是中枢神经系统的重要神经营养因子之一，抑郁的发病与其表达水平密切相关，抑郁患者大脑BDNF常呈低表达状态，动物实验发现氯胺酮可改善抑郁动物大脑BDNF蛋白表达水平，且BDNF蛋白中和抗体可抑制氯胺酮的抗抑郁作用；④糖原合成酶激酶-3（glycogensynthasekinase-3，GSK-3）在情绪调控中具有重要作用，Beurel等实验发现，GSK-3基因的完整是氯胺酮的抗抑郁作用的基础；Liu等亦发现选择性及非选择性的GSK-3抑制剂均可增强小剂量氯胺酮的抗抑郁作用，他们认为GSK-3通路在氯胺酮的抗抑郁作用中起关键作用；⑤氯胺酮可抑制真核生物延长因子-2（eukaryoticelongationfactor-2，eEF-2）的活性，而研究发现eEF-2激酶抑制剂具有快速抗抑郁作用，因此氯胺酮的抗抑郁可能与抑制eEF2有关。此外，氯胺酮对单胺类神经递质和炎症因子等的影响在其抗抑郁作用中也可能起到了一定的作用。4.小剂量氯胺酮的镇痛作用氯胺酮作用于中枢神经系统和外周神经系统的多种受体，并通过多种机制发挥镇痛作用。然而，大剂量氯胺酮在发挥其镇痛作用的同时存在严重的不良反应。近年来大量临床研究发现，小剂量氯胺酮在保留其镇痛作用的同时可以减少或避免不良反应的发生。Siddiqui等发现0.3mg/kg的小剂量氯胺酮可减少患者术后阿片类药物用量。Riddell等分析近年相关临床研究发现，小剂量氯胺酮可以降低骨科手术患者术后疼痛和阿片类药