手性药物分析专家讲座.pptx

什么是手性药品(chiraldrugs)手性药品药效学两种对映体药理活性相同，但反应强度不一样代表药品：抗癌药环磷酰胺，S-对映体活性是R-对映体2倍。两种对映体含有不一样药理活性这类药品经过作用于不一样靶器官、组织而展现不一样作用模式。代表药品：索他洛尔，S-对映体——β阻断作用R-对映体——抗心律失常作用两种对映体作用相反这类药品对映体与受体都有一定亲和力，但通常只有一个对映体含有活性，另一对映体反而起拮抗剂作用。如：异丙肾上腺素（β1-受体激动剂）R-(-)-：受体激动作用S-(+)-：受体拮抗作用一个对映体含有药理活性，另一个含有毒性作用氯胺酮为中枢性麻醉药品，只有(S)-(+)-对映体才含有麻醉作用，而(R)-(-)-对映体则产生中枢兴奋作用。镇静药沙度利胺（反应停），(R)-对映体有镇静作用，(S)-对映体及其代谢产物有严重胚胎毒性和致畸作用。对映体作用互补性如：多巴酚丁胺左旋体含有α-受体激动剂作用，对β-受体作用弱，而右旋体为β-受体激动剂，而对α-受体作用弱，所以外消旋体给药能增加心肌收缩力，但不增加心率和血压。不一样作用靶点表现不一样特征药品作用于不一样组织（靶点、受体）展现不一样特征，这类药品往往是多功效，作用是多方面。手性药品药代动力学代谢相互抑制作用：对映体竞争同一代谢酶，会发生对映体间相互抑制。单向抑制作用：假如一个对映体是另一个对映体代谢抑制剂，则会发生单向抑制作用。排泄肾脏排泄立体选择性主要表现在肾小管分泌、主动转运和肾代谢过程，造成对映体间发生相互作用。伴随对手性药品药理活性研究不停深入，人们已经认识并开始重视手性药品对映体生理作用和代谢过程差异。尤其是1992年美国食品与药品监督管理局（FDA）提出发展单一对映体生产计划和对映体药品纯度判定要求后，怎样能快速而准确分离和测定手性药品已成为医药界关注重大课题。手性药品分离惯用色谱技术手性液相色谱法（HPLC）优点：*可采取通用非手性柱分离；*经过衍生化可提升检测灵敏度；*分离条件简单；*分离效果好。缺点：*要有可被衍生化基团；*要有高光学纯度手性试剂；*两个对映体衍生化速率和平衡常数应一致；*衍生化和色谱过程中不能发生消旋化。对衍生化反应要求手性衍生化试剂含有高化学和光学纯度，且在贮存中不发生改变手性衍生化试剂和反应产物含有高稳定性衍生化反应过程中产物不发生消旋化现象待测手性药品含有易于衍生集团，如氨基、羟基、羧基等反应条件温和、快速、简便衍生化反应生成非对映体在色谱分离时应能显示高柱效惯用手性衍生化试剂直接法在分子间引入手性环境，即采取手性固定相或手性流动相不经柱前衍生化直接分离药品对映体1.手性固定相法（CSP）连接在固定相上手性识别剂，与药品对映体反应形成非对映体复合物，然后作分离测定。分离程度和洗脱次序取决于复合物相对强度。2.手性流动相法（CMP）向流动相中加入一手性试剂，它与溶质常以氢键、离子键或金属离子配位键生成非对映体缔合物，从而以常规HPLC固定相分离。3.手性检测器法（CD）优点★能广泛适合用于各类化合物，适于常规及生物样品分析测定；★除非必须衍生化，不然无需高光学纯度试剂；★样品处理步骤简单。★制备分离方便，定量分析可靠性较高；缺点★样品有时也须作柱前衍生（但不一定是手性衍生化试剂），★对样品结构有一定限制，其适用性尚不及普通HPLC固定相（包含正相和反相）那样广泛。★迄今为止，CSP柱商品已经有40各种，价格大多昂贵，还未有一个含有类似ODS柱普遍适用性。手性固定相类型：刷型手性固定相手性聚合物固定相环糊精手性固定相大环抗生素手性固定相蛋白质手性固定相手性配体交换固定相冠醚手性固定相刷型手性固定相：由一个光学纯R或S手性异构体与担体以共价结合而成。手性药品对映体与该手性固定相形成暂时性非对映体复合物，主要包含π-π作用、氢键作用和范德华力作用。大多使用非极性流动相，适合用于正相色谱分析。可拆分带有烷基、醚基或氨基取代π-给电子芳香化合物对映体，并能用于制备分离。优点：轻易制备，拆分选择性好，柱载量高，已经有各种商品化柱缺点：只适合用于含有芳香基团手性化合物分离。手性聚合物固定相包含纤维素衍生物型、合成聚合物型，主要经过吸引和包合作用实现对映异构体拆分。可分离烃、酯、醇、酸、酮、酰胺及含磷和硫化合物等。流动相：烷烃-醇混合体系（正己烷-异丙醇）手性聚合物固定相商品主要是日本Daicell企业制造chiralcel柱。其中chiralcelOD和chiralcelAD柱几乎能够满足常见85%手性化合物拆分，应用广泛。手性聚合物固定相Chiralcel柱类型与应用环糊精手性固定相：α-、β-和γ-环糊精（CD）是分别由6~8个葡萄糖单位经过α-（1，4）连接组成环状低聚糖。CD-CSP经过共价键将CD键合到硅胶上，形成对水稳定