细胞凋亡的机理.ppt

apoptosisapoptosisapoptosis线虫Caenorhabditiselegans是研究个体发育和细胞程序性死亡的理想材料（生命周期短，细胞数量少）。线虫神经系统由302个细胞组成。这些细胞来自于407个前体细胞。也就是说105个细胞发生了程序性死亡。控制线虫细胞凋亡的基因主要有3个Ced-3、Ced-4和Ced-9Ced-3和Ced-4的作用是诱发凋亡；Ced-9抑制Ced-3、Ced-4的作用。2002年10月7日英国人悉尼·布雷诺尔、美国人罗伯特·霍维茨和英国人约翰·苏尔斯顿，因在细胞程序性死亡方面的研究获诺贝尔生理与医学奖。细胞凋亡的调控涉及许多基因，包括一些与细胞增殖有关的原癌基因和抑癌基因。其中研究较多的有ICE、Apaf-1、Bcl-2、Fas/APO-1、c-myc、p53、ATM等。1．Caspase家族Caspase属于半胱氨酸蛋白酶，相当于线虫中的ced-3，这些蛋白酶是引起细胞凋亡的关键酶，一旦被信号途径激活，能将细胞内的蛋白质降解，使细胞不可逆地走向死亡。它们均有以下特点：①酶活性依赖于半胱氨酸残基的亲和性；②总是在天冬氨酸之后切断底物，所以命名为caspase又称之为凋亡酶；③都是由两大、两小亚基组成的异四聚体，大、小亚基由同一基因编码，前体被切割后产生两个活性亚基。使抑制凋亡因子失活，如CAD/ICAD破坏细胞结构，如Lamina将调节区与催化区分离，使蛋白失活，如Gelsolin2．Bcl-2家族BcL-2抗凋亡机制：3．p53p53是一种肿瘤抑制基因（gene）。在所有恶性肿瘤中，50%以上会出现该基因的突变。由这种基因编码的蛋白质（protein）是一种转录（transcription）因子，其控制着细胞分裂周期的启动。许多有关细胞健康的信号向p53蛋白发送。关于是否开始细胞分裂就由这个细胞决定。如果这个细胞受损，又不能得到修复，则p53蛋白将参与启动过程，使这个细胞在细胞凋亡（apoptosis）中死去。有p53缺陷的细胞没有这种控制，甚至在不利条件下继续分裂。像所有其它肿瘤抑制因子一样，p53基因在正常情况下对细胞分裂起着减慢或监视的作用。细胞中抑制癌变的基因“p53”会判断DNA变异的程度，如果变异较小，这种基因就促使细胞自我修复，若DNA变异较大，“p53”就诱导细胞凋亡。P53基因4．myc（二）可诱导细胞凋亡的途径㈠氧化损伤1.氧化应激（oxidativestress）的概念------指机体活性氧产生过多或抗氧化能力下降，活性氧的清除不足，导致活性氧在体内积聚并引起氧化损伤的病理过程。氧化损伤的后果之一就是诱导凋亡。2.氧化应激引起细胞凋亡的可能机制：①DNA受损激活P53基因膜通透性↑Ca内流↑DNase②生物膜损伤ΔΨm↓脂质过氧化产物↑③多聚ADP核糖合成酶活化，NAD＋耗竭，ATP大量消耗④可活化NF-kB、AP-1，加速细胞凋亡相关的一些基因表达㈡钙稳态失衡Ca2＋作为许多细胞生命活动的第二信使，在细胞凋亡中的作用也倍受关注，凋亡发生时胞浆中Ca2＋↑，并激活凋亡过程中的关键酶类，其诱导细胞凋亡的机制为：①激活Ca2＋/Mg2＋依赖的DNase②激活谷氨酰胺转移酶（GTase），促进凋亡细胞中蛋白广泛交联，有利于凋亡小体的形成③激活Ca2＋敏感的蛋白酶核骨架蛋白酶核基质蛋白丝氨酸蛋白酶膜蛋白④激活核转录因子，加速促凋亡基因的转录㈢线粒体损伤目前证据显示，线粒体的功能改变在细胞凋亡的发生中起重要作用表现为线粒体内膜通透性↑线粒体内膜的跨膜电位Δψm↓能量合成水平↓线粒体功能和结构破坏引起细胞凋亡的可能机制：凋亡诱导因素作用于细胞后线粒体内膜跨膜电位（Δψm）下降，线粒体内外膜之间的通透性转换孔PTP开放；使细胞凋亡启动因子（Cyt.C）,凋亡蛋白酶激活因子（Apaf）和凋亡诱导因子（AIF）释放凋亡诱导因素MitochondriainApoptosis正常机体细胞生长与死亡的平衡凋亡相对不足细胞凋亡与疾病的关系——该“死”的细胞不死，不该“死”的细胞却死了，也就是说无论凋亡过度或凋亡不足都可以导致疾病的发生。细胞凋亡不足：肿瘤，自身免疫病，细胞凋亡过度：心肌缺血，心力衰竭，神经元退行性疾病，病毒感染不足与过度并存：动脉粥样硬化I细胞凋亡不足⒈肿瘤：凋亡抑制基因Bcl-2基因过高表达------凋亡衰减（前列腺癌）促凋亡基因如p53基因突变或缺失，肿瘤发生率↑⒉自身免疫病———自身抗原受到自身抗体或致敏T淋巴细胞的攻击而损伤T、B淋巴细胞通过正选择和负选择才能发育、分化成熟负选择：凋亡清除针对自身组织抗原和TCR的双阳性细胞正选择：保留能够识别自身组织抗原的T细胞，并增殖成熟II细胞凋亡过度⒈心血管疾病⑴心力衰竭⑵心肌缺血与再灌注损伤———坏死与凋亡共存