病理生理学缺血再灌注损伤.ppt

患者：男，58岁，上午8时，起床后感到胸闷，30min后突感心胸前区剧烈绞痛，9时入急诊病房。体查：血压75/50mmHg，意识淡漠，心率65次/min，律齐。心电图示Ⅲ度房室传导阻滞。冠状动脉造影：右冠状动脉上段85%狭窄，中段78%狭窄。入院治疗：立即给予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等进行扩冠治疗。上午10时静脉点滴尿激酶。10.30分患者出现阵发性心室颤动（室颤），立即给予除颤，到下午13时反复发生室性心动过速、室颤，共计6次。到下午16时，经给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素后心律转为窦性，血压平稳，意识清楚。本章内容第一节概述概念1955年，Sewell结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，动物室颤而死亡。1966年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念，证实再灌注会引起心肌超微结构不可逆坏死，包括爆发性水肿、组织结构崩解、收缩带形成和线粒体内磷酸钙颗粒形成1967年，Bulkley和Hutchins发现冠脉搭桥血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死1968年，Ames率先报道脑缺血-再灌注损伤以后陆续有其它器官缺血-再灌注损伤报道：1972年,Flore研究肾缺血-再灌注损伤1978年,Modry报道了肺再灌注综合征1981年，Greenberg等证实猫小肠缺血3小时后再灌注时，粘膜损伤更严重以上说明再灌注损伤几乎可在每一种组织器官发生第二节缺血-再灌注损伤发生的原因和条件缺血-再灌注损伤原因冠脉搭桥(CABG)PTCA过长——坏死大鼠在体缺血-再灌注容易形成侧支循环者，不易发生再灌注损伤。对氧需求高者，容易发生再灌注损伤，如心、脑等。缺血-再灌注损伤的现象钙反常(calciumparadox):以无钙溶液灌流离体大鼠心脏2min后再以含钙溶液灌注时，心肌电信号异常、心脏功能、代谢和形态结构发生异常变化，这种现象称为钙反常。氧反常(oxygenparadox):预先用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，称为氧反常。pH反常(pHparadox):再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而加重细胞损伤，称为pH反常。pH反常(pHparadox)第三节缺血－再灌注损伤的发生机制1.氧自由基(oxygenfreeradical，OFR)1.氧自由基Haber-Weiss反应(withoutFe3+)Fenton型Haber-Weiss反应2.脂性自由基(lipidfreeradical)3.氮中心自由基：NO、ONOO-活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）指化学性质活泼的含氧代谢物。单线态氧(1O2)单线态氧：是一种激发态氧，其氧分子两个外层电子轨道中的电子发生反向自旋改变，使外层轨道两个电子自旋方向相反，氧分子的反应能力大大增加。这种氧分子在紫外光谱中呈现一种单线，故称单线态氧。(二)活性氧的清除维生素E维生素A活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）指化学性质活泼的含氧代谢物。（三）自由基生成增多的机制ATP(+)缺氧e-+H+缺血,缺氧(1)破坏膜的正常结构脂肪酸氧化(2)间接抑制膜蛋白功能(3)促进自由基及其它生物活性物质生成蛋白质变性蛋白质(酶)交联蛋白质断裂3.核酸及染色体破坏第三节缺血－再灌注损伤的发生机制二、细胞钙超载引起再灌注损伤钙反常(calciumparadox):1966年Zimmerman和Hulsmann发现用无钙的“生理盐水溶液”灌流大鼠离体心脏，短时间内即发生肌膜损伤，随后恢复正常含钙的生理溶液，心脏发生更为严重的结构和功能改变。1、Na+-Ca2+交换异常（1）细胞内高Na+对Na+-Ca2+交换蛋白的直接激活（2）细胞内高H+对Na+-Ca2+交换蛋白的间接激活（3）蛋白激酶C（PKC）活化对Na+-Ca2+交换蛋白的间接激活2、生物膜损伤（1）细胞膜损伤（2）肌浆网膜损伤（3）线粒体膜损伤2.肌浆网膜损伤缺血⑶PKC活化对Na+-Ca2+交换蛋白的间接激活(+)(二)细胞内钙超载引起缺血－再灌注损伤的机制3.破坏细胞（器）膜第三节缺血－再灌注损伤的发生机制三、白细胞的作用粘附分子白细胞聚集的机制(二)白细胞介导缺血－再灌注损伤的机制无复流现象(no-flowphenomenon)机制小结：第四节缺血－再灌注损伤时机体的功能及代谢变化心肌顿抑：在缺血心肌血流恢复后一段时间内，心肌舒缩功能仍不能恢复正常的状态，称为心肌顿抑。3.再灌注对心肌代谢的影响比较心肌缺血损伤和再灌注损伤二、脑缺血–再灌注损伤的变化（－）脑缺血-再灌注损伤时细胞代谢的变化（二）脑缺血-再灌注损伤时组织学变化三、其它器官缺血-再灌注损伤的变化迄今为止，对于缺血/再灌注损伤的研究，绝