肺癌分子靶点治疗的研究进展.doc

精选资料可修改编辑肺癌分子靶点治疗的研究进展乔贵宾吴一龙一.引言肺癌是世界范围内发病率和死亡率增长最快，预后最差的恶性肿瘤之一。多年的研究已经表明，肺癌的发生、发展以及侵袭、转移是多基因参与、多步骤发生的过程。虽然近年来外科技术已日臻完善，新的化疗药物和局部治疗方法不断涌现，但对肺癌的总体治疗效果却不尽如人意，因此从生物学的角度研究肺癌发生、发展中的分子事件，并开发针对肺癌中异常分子生物学事件的治疗药物和治疗方法就成了人们研究的热点，并导致了肺癌分子靶点治疗的出现。在过去的20余年里，随着分子和细胞生物学的发展，人们对肺癌的分子生物学认识也经历了一个知识爆炸的过程。经过大量的研究，人们已经发现，癌基因、抑癌基因、生长因子等基因的异常在肺癌的发生、发展中起重要作用。此外，肺癌发生、发展中一些与细胞周期、血管形成以及肿瘤浸润和转移有关的分子机制也业已阐明，这些认识就为肺癌的预防和治疗提供了靶点，也为研制治疗肺癌的药物和方法开辟了新的领域。目前，已有许多应用单克隆抗体、基因转移和置换、受体或酶的阻滞剂等方法进行肺癌分子靶点治疗的基础和临床研究，取得了一定的治疗效果。本文略述肺癌发生过程中的一些重要分子生物学事件，并简要介绍目前已经开展的、针对这些分子事件的肺癌治疗药物的研究。二.癌基因已有大量的研究表明，癌基因的活化在肺癌的发生、发展中均起非常重要的作用[1]。在小细胞肺癌（SCLC）中最常出现异常的癌基因是myc基因家族和bcl-2基因，而在非小细胞肺癌（NSCLC）中则是ras，HER-1和HER-2/neu等癌基因[1、2、3、4]，细胞周期蛋白D1的过表达在NSCLC也很常见。myc基因家族在细胞生长调控中具有重要作用，myc基因产生的蛋白质可与特定的DNA序列结合而起转录因子的作用。已有研究发现，myc基因的过量表达可发生在绝大多数的SCLC中，但在NSCLC中却较为罕见。还有人发现，myc基因在SCLC中可通过基因扩增而活化，并且myc基因的过量表达与不良的预后密切相关。1995年，美国南佛罗里达大学心胸外科的工作人员发现，myc反义寡核苷酸可有效抑制肺癌细胞中myc基因的表达，从而抑制肺癌的生长，而且myc基因反义寡核苷酸还可增加全顺式维甲酸对小细胞肺癌的抗癌作用，并认为myc基因是SCLC有效的分子靶点[5]。以后还有大量的研究表明，myc基因反义寡核苷酸不但可有效地抑制SCLC细胞的生长，对NSCLC细胞也有一定的抑制作用[6]。目前尚无评估myc基因反义寡核苷酸治疗肺癌的临床试验进行，主要的原因是这种基因治疗方法目前尚缺乏有效、特异和高效的全身导入系统。ras癌基因家族包括K-ras、H-ras和N-ras基因，它们编码的蛋白产物具有GTP酶活性，是重要的信号转导分子，在信号转导和细胞增殖中起很大作用。当ras基因突变后，细胞周期的调控发生紊乱，导致肿瘤形成。研究发现，大约有20-40%的肺癌中存在有ras基因突变，并发现肺癌中ras基因的突变与预后差有关[2]。更加重要的是，还有研究表明，最初在细胞中合成的Ras蛋白前体，经过一系列翻译后的修饰过程，最终定位在细胞膜内表面的一侧，这一系列反应的第一步是必须进行的，即通过法尼基蛋白转移酶的作用在Ras蛋白羧基端加上一个法尼基基团。这种修饰的蛋白与细胞的信号传递和肺癌的发生相关，因此，抑制法尼基蛋白转移酶，就可阻止Ras蛋白的法尼基化和功能活化，Ras蛋白就失去转化细胞的功能[7]。迄今为止，已发现了多种抑制法尼基蛋白转移酶的药物，体外实验表明，这些药物对肿瘤细胞和移植在动物身上的肿瘤细胞有很好的抗肿瘤性，且没有毒副作用。因此，这类药物也被认为是最有前景的抗癌新药物[8]。SCH66336是第一个进入临床试验的法尼基蛋白转移酶抑制剂，美国著名的Mayo医学中心的研究人员通过多年的研究发现SCH66336可有效抑制肺癌的生长，并在Ⅱ期临床研究中发现，SCH66336在肺癌的治疗中可增加顺铂等细胞毒抗癌药物的抗癌作用[9、10]。目前还有几种法尼基蛋白转移酶抑制剂正在进行临床试验，以评估其在肺癌治疗中的作用。此外，基因治疗的基础研究也表明，突变的ras基因表达可被反义结构所抑制[3]，但同样由于缺乏有效导入方法，目前尚未见有关的临床实验研究发表。HER-2/neu基因编码的蛋白与上皮生长因子受体（EGFR）非常相似，是肽类激素受体。该基因的变异方式主要是基因扩增和RNA及蛋白质的过度表达。研究发现，虽然HER-2/neu基因的表达在乳腺癌中较肺癌中常见，但是仍有1/3以上的非小细胞肺癌中存在HER-2/neu的高表达[1、4]。目前的研究成果已经表明，HER-2/