外源化学物的生物转运与转化省公开课金奖全国赛课一等奖微课获奖PPT课件.pptx

外源化学物生物转运与转化机体对化学物处置（disposition）研究ADME过程意义第一节生物转运生物转运方式吸收分布排泄非选择性转运(non-selectivetransport)大部分外源化学物经过简单扩散进行生物转运转运体(transporter)及其家族化学物经各种路径透过生物膜进入血液过程吸收主要路径包含胃肠道、呼吸道和皮肤胃肠道是毒物吸收最主要路径之一毒物在胃肠道中吸收可在任何部位进行，但主要在小肠吸收方式主要是简单扩散，还可通过滤过、吞噬/胞饮、特殊转运系统影响胃肠道吸收原因首过效应（first-passeffect）是指化学物被吸收后未抵达体循环之前就在吸收部位或肝脏发生代谢和排泄现象(二)经呼吸道吸收血/气分配系数(blood-gaspartitioncoefficient)--气体在血液中浓度与在肺泡中浓度之比。血/气分配系数↑，在血液中溶解度↑，越易被吸收气溶胶颗粒大小气溶胶沉积部位主要取决于颗粒物大小皮肤是将机体与环境有害原因隔开主要屏障一些化学物质仍可被吸收，如沙林、四氯化碳等也可经过毛囊或汗腺等从属器吸收(仅占0.1-1.0%)分子量、脂溶性角质层厚度：不一样部位皮肤通透性不一样阴囊＞腹部＞额部＞手掌＞足底环境温湿度、血流速度、出汗情况以及角质层完整性汞等一些金属可经过毛囊、皮脂腺和汗腺直接进入血液经眼吸收：局部作用优于全身作用经静脉、腹腔、皮下和肌肉注射三、分布(distribution)器官或组织血流量化学物与组织亲和性与血浆蛋白或其它组织成份结合在脂肪、骨骼等中贮存体内各种屏障作用蓄积(accumulation)--长久重复接触某化学物时，假如吸收速度超出消除速度，就会出现化学物在体内逐步富集现象血浆蛋白贮存库白蛋白可结合各种化合物，结合能力最强；1蛋白结合铁、铜蓝蛋白结合大部分铜；和脂蛋白转运脂溶性毒物脂肪组织贮存库脂溶性好毒物可大量储存于脂肪中，如有机氯农药、TCDD、多氯联苯当机体动用脂肪时可能突然释放储存毒物，使血中毒物浓度升高而对靶器官产生毒性骨骼贮存库蓄积毒物可对骨组织产生危害，也可无害铅对骨组织无毒氟沉积慢性毒性能够造成氟骨症放射性锶和镭可致骨肉瘤和其它赘生物特殊屏障血脑屏障(blood-brainbarrier)胎盘屏障(blood-placentalbarrier)血胸腺屏障(blood-thymusbarrier)血房水屏障(blood-aqueousbarrier)血睾屏障(blood-testisbarrier)阻止或缓减组织中一些化学物进入不能有效地阻止亲脂性物质透过四、排泄(excretion)第二节生物转化肝脏是最主要代谢器官，还有肾、肠、肺I相反应：化学物添加一些极性功效基团或暴露其中潜在极性基团，使亲脂性化学物水溶性增加并使之更适于参加II相反应。包含氧化、还原和水解等反应酶：氧化酶类、还原酶类、水解酶类代谢解毒(metabolicdetoxication)-外源化学物经生物转化毒性降低，易于排出体外过程生理原因-年纪、性别、生理情况等环境原因-苯巴比妥、多氯联苯可诱导遗传原因-代谢酶基因多态性反应停/酞胺哌啶酮(thalidomide)Thalidomide致畸性种属差异遗传原因(代谢酶基因多态性)—是不一样种族和个体间对外源化学物毒性敏感性差异主要原因在人体内已发觉16个基因家族和29个亚家族CYP1家族代谢底物多为多环芳烃类平面分子化合物，如含氮化合物、多氯联苯等CYP2家族通常代谢含有极性低、中分子量化合物，CYP2C8底物分子量相对较大CYP3家族是人体内外源性化学物代谢主要酶第三节毒物代谢动力学毒物代谢动力学（toxicokinetics）－研究机体对外源化学物ADME过程以及靶器官中化学物数量在ADME过程中随时间改变动态规律。毒代谢动力学（toxicokinetics）毒代动力学模型一、经典毒代动力学模型速率类型(typeofrate)房室模型(compartmentmodel)一室模型：化学物进入机体后瞬时均匀地分布至各部位基本参数生物利用度(bioavailability,F)--指外源化学物被机体吸收程度。利用此参数能够比较不一样染毒路径吸收率差异。生理房室模型是依据生理学、化学和解剖学知识，模拟机体循环系统血液流向，将各器官组织相互联接，每一房室即代表一个或一组特殊器官或组织在实际血流速度、组织/血液分配系数以及毒物性质控制下遵照物质平衡原理，进行生物转运可描述任何器官或组织内化学物浓度经时改变外源化学物ADME过程THANKS!