氯吡格雷抵抗.ppt

氯吡格雷抵抗氯吡格雷的重要性LeopoldJA,etal.Circulation.2005;111:1097-1099.SerebruanyVL,etal.JAmCollCardiol.2005;45:246-251.LabartheB,etal.JAmCollCardiol.2005;46:638-645.WiviottSD,etal.Circulation.2004;109:3064-3067.LauWC,etal.Circulation.2004;109:166-171.MobleyJE,etal.AmJCardiol.2004;93:456-458.LepantaloA,etal.EurHeartJ.2004;25:476-483.……70％的冠状动脉内支架为DES（drugelutingstent）inrealworldDES内血栓形成发生率明显高于临床试验结果1阿司匹林＋氯吡格雷是目前冠脉内支架尤其是DES置入术的标准抗血小板方案2提前终止上述药物是DES内血栓形成的最强预测因素1,3Failureoftherapy：在氯吡格雷治疗中仍有临床事件发生Resistance：指氯吡格雷不能达到预期的药效学作用多数文献以氯吡格雷治疗后血小板聚集度下降＜10％判定为氯吡格雷抵抗(resistance)或无效(nor-responder)，10-30%为低效(semi-responder),＞30%则认为有效(responder)现有资料提示，约10％-63%的患者接受常规氯吡格雷治疗（300mg负荷剂量继以75mg/d维持）时不能达到足够的抗血小板作用Matetzky等1的研究显示，40％的氯吡格雷抵抗患者发生了缺血性心血管事件，包括：STEMI、ST、ACS等，而其他患者中仅6.7%Muller等2的报道中2例（105例患者中）支架内亚急性血栓形成均为氯吡格雷抵抗患者发生机制氯吡格雷抵抗或无效的可能机制尽管口服后氯吡格雷的生物利用度与年龄和饮食无关但Taubert等发现：10位健康受试者，600mg负荷剂量，抗血小板作用和药代动力学最大抗血小板作用与血浆中氯吡格雷原形、羧基化代谢物、巯醇式代谢物的血浆峰浓度以及氯吡格雷与各种代谢物血浆峰浓度之间均存在线性关系但不同个体间血小板抑制程度以及氯吡格雷各种代谢物的药代动力学差异却非常显著因此作者分析后认为这种个体间的变异性与药物吸收有关Lau等研究了CYP3A4活性与氯吡格雷抵抗间的关系32例择期行支架置入术的患者口服常规剂量氯吡格雷，25位健康受试者口服450mg负荷剂量：1.CYP3A4活性与氯吡格雷抗血小板作用间存在明显的正相关2.增加CYP3A4活性的药物利福平可以明显改善氯吡格雷抵抗Fontana等1对健康人群的研究发现，H2单倍型者对ADP诱导的血小板聚集反应性较高，推测其发生动脉粥样硬化性疾病的危险性可能会增加且对抗血小板药物的反应不佳但是最近vonBeckerath等2的研究却未能证实上述假设，416例拟行支架置入术的患者接受600mg氯吡格雷负荷剂量2h后，血小板聚集度的变化在H2和H1单倍型患者之间并无显著差异吡格类抗真菌药如伊曲康唑，选择性免疫抑制剂如环孢菌素，蛋白酶抑制剂，大环内酯类抗生素如红霉素，葡萄汁都是潜在的CYP3A4抑制剂，可能会抑制氯吡格雷的代谢活性肝素、地高辛、硝苯地平、茶碱、西咪替丁、苯巴比妥，均未见氯吡格雷药效学和药代动力学产生影响同时食物和制酸剂亦不显著改变氯吡格雷的生物利用度ACEI、他汀类药物、β受体阻滞剂等不影响氯吡格雷的抗血小板作用；且在近期发表的ARMYDA-2试验中，氯吡格雷与他汀类药物同时使用，围手术期事件进一步减少（危险性由80%降至50%）有研究提示基础血小板活性、超重、胰岛素抵抗以及GPIIIa和GPIa基因型等亦可能与氯吡格雷抵抗有关增加氯吡格雷的负荷剂量可能会获得更快、更强的抗血小板作用，减少氯吡格雷抵抗的发生率在Gurbel等1研究中600mg负荷剂量可以使氯吡格雷抵抗的发生率从32%降至8%最近Longstreth和Wertz建议2：PCI术前给予600mg负荷剂量比300mg更能降低围手术期事件发生率且安全性相似2005年法国PCR会议，ALBION试验：900mg负荷剂量能更快、更有效的抑制血小板聚集，不良临床事件也相对较少，出血并发症相似静脉制剂：阿昔单抗(abciximab)，替罗非班(tirofiban)和依替巴肽(eptifibatide)ISAR-REACT：2159例择期行PCI的低、中危患者，600mg＋阿昔单抗，阿昔单抗无助于降低30d内MACE，且重度血小板减少发生率明显增加1ISAR-SWEET：择期行PCI的糖尿病冠心病患者，用药方案同ISAR-REACT，联合应用阿昔单抗对1年内