WNT信号通路0.ppt

Wnt/β-catenin信号转导途径Wnt信号通路Wnt途径的发现1996年，Wnt途径的主要成员被相继确定和克隆。研究发现，这一信号途径主要包括三个环节，即由Wnt配体与胞膜受体的特异性结合，引发胞内一系列级联反应，进而调节核内的基因表达。传统的信号途径系统观点认为，信号是从细胞表面到细胞核的线性传递。Wnt信号途径的起点为胞膜，由分泌性信号蛋白Wnt，通过跨膜的受体蛋白，经由多种细胞内蛋白将信号传至细胞核内。这点上看，它是一种与传统观点相一致的信号途径系统。然而许多研究发现，Wnt途径和其他细胞功能、信号传递过程相互交叉，不是直线型的结构，而是一个网络调节模式，具有几个关键调控点。Wnt途径总的框架Wnt信号途径Wnt途径的组成和实现胞内信号传递靶基因在正常生长的成熟机体中，细胞的生长、增殖和分化等具有一定的规律性和有序性。有限生长的细胞在没有Wnt信号时，Wnt通路呈关闭状态。但当Wnt途径激活时，就可能导致许多细胞出现灾难性的变化，使细胞发生异常的增生和分化，导致肿瘤形成。Wnt途径异常激活主要见于：1）组成Wnt途径的蛋白、转录因子或基因被破坏或变异，导致该途径关闭或局部途径异常活跃；2）过多Wnt信号使整个途径异常活跃，细胞进行不必要的增殖；3）细胞内其他因素通过Wnt途径来刺激或诱发细胞产生异常反应。在Wnt途径中,β-catenin-TCF/LEF复合体无疑是Wnt途径的枢纽。如前所述，Wnt途径激活是以β-catenin定位变化-易位为基础，一旦β-catenin易位于细胞核内，与TCF/LEF结合，即可启动Wnt途径。因此，Wnt途径的调控可分为两部分：上游各组分结构和功能变化导致β-catenin降解障碍，引起β-catenin胞浆内积聚；核内β-catenin激活TCF/LEF引起下游靶基因转录，通过推动细胞周期发展或产生异常蛋白，使细胞发生癌变。β-catenin是第一个被确定为Wnt途径的成员。在细胞内,β-catenin具有二个定位池：一个是位于细胞膜,与E-cadherin和α-catenin形成粘附复合体，参与细胞黏附；另一个则在胞浆。β-catenin基因定位于3p21，由16个外显子组成，其中外显子3的第37，33，41，45位密码子编码区域构成β-catenin蛋白的NH2末端，是GSK3的结合部位，也是致癌活化的位点，该区域的定向突变或缺失可导致β-catenin活性过高，致使GSK3对β-catenin降解受阻，β-catenin在胞浆内积聚。Clements对311例胃癌标本进行β-catenin的检测，发现29%病例存在β-catenin核内易位，19%存在3号外显子突变。研究发现，许多肿瘤中存在着不同程度的β-catenin基因突变。如结直肠癌、肝细胞癌、甲状腺癌、卵巢癌和皮肤癌,β-catenin突变率可达50％以上，前列腺癌、子宫内膜癌和Wilms’瘤等为15％左右，胃癌为26％。突变位点多集中在外显子3区域，特别是GSK3的结合部位。β-catenin的定位改变，除了受其本身基因突变的影响外，Wnt途径上游各组分形态和功能的变化也可影响β-catenin的状态。主要包括Wnt,APC,GSK-3和Axin。APC(adenomatouspolyposiscoli)是一种与结肠癌发生有关的抑癌基因。定位于5q21，长度10.4kb，编码一组较大的多结构域蛋白，属于胞浆蛋白，具有支架蛋白的作用。APC蛋白、Axin和GSK3,可与β-catenin形成复合物，而促进β-catenin发生磷酸化，使β-catenin得以被蛋白酶降解。在固有的和散在的大多数结直肠肿瘤中，均已发现有APC基因的突变或缺失。APC基因突变可发生于任何外显子，其中以第15外显子（654-2843密码子）最为常见［2000］，1020-1169密码子和1323-2075密码子编码区域被认为是β-catenin与APC的结合位点，该区域突变即导致β-catenin不能与APC结合，进而不能被GSK3磷酸化，以致β-catenin降解受阻而积聚于胞浆。因而APC是Wnt途径的负调控因子。在其他癌症如髓母细胞瘤，侵袭性纤维瘤病，乳腺癌等也可见APC异常。Axin具有多个蛋白-蛋白作用域，与APC一样起支架蛋白的作用，是支架蛋白复合体的构建基础。Axin的RGS功能域(regulatorsofGproteinsignalingdomain)，能与全长的APC结合，但不能与截短的无活性APC结合。APC-Axin-GSK-β-catenin形成复合物时，GSK靠近β-catenin而促使其磷酸化，因此也是Wnt途径的负调控因子。在肝癌、结直肠癌、乳腺癌等肿瘤中检测到Axin基因突变，目前Axin被认为是抑癌分子