肿瘤的过继性细胞免疫治疗.ppt

肿瘤的过继性细胞免疫治疗学习内容与要求概述简要历史回顾一）淋巴因子激活的杀伤细胞(Lymphokineactivatedkillercells,LAK)LAK治疗方法优点LAK细胞杀伤肿瘤细胞的作用机制LAK细胞杀伤肿瘤细胞的作用机制同种异体LAK细胞(Allo-LAK)LAK细胞的制备（二）肿瘤浸润性淋巴细胞(tumorinfiltratinglymphocyte,TIL)TIL细胞的特征影响TIL扩增和转化的因素影响因素作用抗原辐射灭活的自身肿瘤抗原刺激TIL生长高水平表达HLA-1抗原的肿瘤细胞诱导TIL中CD4＋CTL细胞产生缺乏HLA-1抗原的肿瘤细胞诱导TIL中CD4＋细胞产生细胞因子低浓度IL-2(10-20U/ml)诱导对自身肿瘤细胞的特异性杀伤IL-2+IL-4促进TIL细胞的增殖GM-CSF+IL-2促进CTL细胞的增殖IL-6促进肾癌来源的TIL增殖和特异性与非特异性的CTL的产生IL-7促进TIL的增殖GM-CSF+IL-2扩增TIL和提高TIL的杀伤活性抑制因子IL-10+TGF-β抑制TIL生长和杀伤活性前列腺素抑制TIL的转化细胞毒药物对TIL的影响TIL细胞的制备方法TIL的临床应用及展望抗CD3McAb激活的杀伤细胞(CD3AK)CD3AK细胞的免疫学特征CD3AK细胞制备CD3AK细胞治疗肿瘤的优点多种细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokinesinducedkillers,CIK)CIK细胞的制备细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxicTlymphocyteCTL)CTL细胞的制备过继性免疫疗法存在的问题单克隆抗体与肿瘤分子靶向治疗概述分子靶向治疗的靶点单克隆抗体在肿瘤分子靶向治疗中的地位肿瘤抗体靶向治疗的发展历史抗体的结构和功能抗体作为肿瘤的靶向治疗得益于抗体两个关键性技术的突破：1人一鼠嵌合抗体(ChimericAntibodies)①嵌合抗体构建嵌合抗体的大致过程是，将鼠源单抗的可变区基因克隆出来，连到包含有人抗体恒定区基因及表达所需的其它元件(如启动子、增强子、选择标记等)的表达载体上，在哺乳动物细胞(如骨髓瘤细胞、CHO细胞)中表达。2鼠单抗可变区的人源化②人源化抗体③完全人源化抗体由于抗体技术的发展，至今全球已报道的抗体有１０多万种，其中基因工程抗体有１０００多种，人源化抗体２００多种。目前国际上已有５００多种抗体用于诊断和治疗，ＦＤＡ至今已批准１８种抗体上市，其中８种是用于治疗肿瘤的靶向抗体。至2000年底，在美国药品市场上生物技术药物有76种，其中抗体药物有15种2003年治疗用单抗的销售总额已超过52亿美元;2006年预计50~60个治疗性单抗上市;2010年预计单抗销售额200亿美元;美国已占全球单抗市场90%—一支独秀;完全人源化单抗现有多个处于临床前阶段。肿瘤单克隆抗体靶向治疗的作用机制CDC作用：抗体的Fc段与补体成分C1q结合，通过经典途径激活补体，导致肿瘤细胞溶解死亡。间接作用：抗体结合同位素、化疗药物或细胞毒素，通过携带抗肿瘤制剂，直接抵达肿瘤局部，提高抗肿瘤制剂的疗效。抗人白细胞分化抗原的抗体治疗抗CD20抗体抗CD20抗体（美罗华（Rituximab，Rituxan），第一个通过FDA批准应用于临床的人鼠嵌合型单抗。作用机制：激活补体介导的溶解及参与抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，有效杀灭CD20阳性的B淋巴瘤细胞；增加化疗药物的细胞毒作用并诱导凋亡。同位素结合性抗体抗CD33结合性抗体单抗能特异性捕捉肿瘤抗原，用抗体携带化疗药物，可提高化疗药物在肿瘤的局部剂量，减少化疗药物的全身毒性反应。2000年FDA批准用于治疗急性复发性髓性白血病的Mylotarg（麦罗塔）是由抗CD33单抗与抗肿瘤抗生素calicheamicin（卡奇霉素）构成的偶联物，也是第一个获批准用于临床治疗的以化疗药物为“弹头”的抗体药物。肿瘤放射免疫靶向治疗阻断信号传导通路的靶向治疗肿瘤细胞特别是EGFR+的肿瘤细胞的生长明显依赖于EGFR信号传导，其EGFR表达水平可比正常细胞高几千倍。抗EGFR的单抗（Erbitux）HER2具有以下重要特点：①体外试验中HER2+细胞表现致瘤特性；②HER2扩增／过度表达是肿瘤发生过程中的早期事件；③在各期乳腺癌中，HER2状态长时间保持稳定；④HER2定位于细胞膜，成为易于攻击的潜在治疗靶点抗HER-2的单抗（Herceptin）酪氨酸激酶抑制剂ZD1839(Iressa，易瑞沙)抑制肿瘤血管生成的靶向治疗肿瘤血管生成理论肿瘤生长与血管生成机制肿瘤血管生成临床研究较多的有内皮抑素（Endostatin）、血管抑素（Angiostatin）、基底膜金属蛋白酶（MMP）抑制剂和其他抗VEGF的药物如抗血管内皮生长因子的单克隆抗体Avastin。美国FD