细胞增殖异常与疾病.ppt

细胞增殖异常与疾病概述细胞周期调控细胞周期相关的癌基因和抑癌基因细胞增殖异常与疾病细胞增殖活性的检测方法概述：细胞是机体内最基本的结构和功能单位细胞的生长和增殖形成了生物体的生长繁衍细胞的异常增殖可能导致机体的疾病【细胞增殖】细胞分裂和生长的过程细胞通过分裂进行增殖，把遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多细胞增殖↓、分化不良→组织器官发育不全细胞增殖↑、分化不全(低分化、去分化或逆分化)→肿瘤发生【细胞周期】（Cellcycle）Cellcycleisdefinedasaperiodfromtheendofonedivisiontothebeginningofnextdivisionofaproliferativecell.细胞周期分期G1→S→G2→MG1期：DNA合成前期（RNA和蛋白质合成)InterphaseS期：DNA合成期(DNA复制、组蛋白和非组蛋白合成）G2期：分裂前期（微丝、微管蛋白，成熟因子等合成）MphaseM期：分裂期7三类细胞：持续分裂细胞(continuouslydividingcell)：肿瘤细胞，表皮，呼吸、消化、生殖道粘膜上皮，淋巴造血细胞、间皮细胞不分裂细胞(nondividingcell)：神经元、骨骼肌、心肌细胞静止细胞(quiescentcell)（G0期）腺体或腺样器官的实质细胞、间叶细胞：肝细胞等细胞周期的调控（Regulationofthecellcycle）细胞周期素（Cyclin）细胞周期素依赖性激酶（Cyclin-dependentkinase,CDK)细胞周期调控机制的核心细胞周期素依赖性激酶抑制剂（CDKinhibitor,CKI)Cyclin周期变化图作用：激活CDK,决定CDK何时将何种底物磷酸化而推动细胞周期进行Cyclins主要通过泛素化降解CDK:一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7CDK与Cyclin结合形成复合物，磷酸化而激活控制G1期：CDK4、CDK6、CDK2控制S和G2期：CDK2控制M期：CDK114【CDK活化与调控细胞周期】▲CDK2与cyclinE结合，CDK4、CDK6与cyclinD1、D2、D3结合pRb磷酸化游离E2F释放↑启动G1期16【CDKs活化部位与抑制部位】CKI可特异性抑制CDK的活性▲Ink4（inhibitorofcdk4)：P16INK4a、P15INK4b、P18INK4c和P19INK4d特异性抑制CDK4-CyclinD1、CDK6-CyclinD1复合物▲Cip/Kip：(cyclininhibitionprotein/kinaseinhibitionprotein)p21Cipl、P27Kip1和P57Kip1抑制多数CDK活性■细胞周期校验点（Checkpoint）细胞内存在监控机制—校验点DNA损伤校验点G1/SCheckpointDNA复制校验点S复制后DNA是否损伤G2/M纺锤体组装校验点【Checkmechanism】G1/S期：P53DNA损伤→P53水平上调，磷酸化P53上调p21Cipl基因转录，P21Cipl能与多种CDK-cyclin复合物结合，抑制CDKs的激活，阻滞G1/S的过渡，为DNA修复提供足够时间G2期：Cdc25(P80)2影响细胞周期的细胞外因素G1期存在一个“限定点”（restrictionpoint），决定细胞是否进入周期。这“限定点”主要受细胞外信号的调控。■刺激信号（生长因子）EGF、IGF、IL■TGF-β可刺激纤维母细胞增殖可下调cyclinD1和CDK4的表达和促进P21wafl、P27kipl和P15ink4b等产生，使其他类型细胞阻滞在G1期。3细胞周期相关的癌基因和抑癌基因癌基因sis癌基因编码PDGF，可刺激具有该受体的肿瘤细胞增殖fms癌基因编码CSF-1受体中一条肽链CSF-1刺激骨髓细胞增殖ras癌基因编码细胞膜上单链鸟苷酸结合蛋白-小G蛋白当信号从细胞膜传到ras蛋白→raf蛋白（具有丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶活性）活化→MAPK(Mitogen–activatedproteinkinase)磷酸化，促进细胞周期N:Ras-GTP激活下游信号分子Ras蛋白具GTPase活性,能水解结合的GTP，灭活Ras蛋白活性ras点突变，失去GTPase活性，使Ras蛋白活性长期保持myc癌基因编码一种核内DNA结合蛋白（起转录因子作用），促进一些细胞分裂所需基因的转录c-jun和c-fos癌基因编码转录因子AP-1的亚基，AP-1能调节许多基因转录，参与细胞增殖调节N:只在有丝分裂元刺激后短暂表达抑癌基因抑癌基因表达产物CDK抑制物：P15、P16、P21、P27等抑制细胞周期的蛋白：P53