细菌耐药性临床研究.pptx

19世纪末，Ehrlich提出寻找一个“神奇子弹”，能够杀死侵入人体内病原菌而不伤害人体组织。进入20世纪80年代，越来越多细菌产生耐药性，变得愈加难以对付。细菌耐药性临床应用抗菌药品包含抗生素和化学合成抗菌药品。抗菌药品作用靶位抗生素杀菌机制：干扰病原菌代谢过程，包含：●妨碍细胞壁形成●抑制蛋白质合成●抑制核酸合成●影响细胞膜功效1、妨碍细胞壁形成←↓2、抑制蛋白质合成（1）氨基糖苷类抗生素：链霉素、庆大霉素、大观霉素、地贝卡星、奈替米星、阿米卡星、阿贝卡星等（3）大环内酯类抗生素：红霉素、克拉霉素、螺旋霉素、酮内脂（泰利霉素、Cethromycin）等3、抑制核酸合成利福平、利福定、利福喷丁、利福布丁、利福拉吉二、临床上常见耐药菌大肠杆菌最为主要是产超广谱β-内酰胺酶（extendedspectrumβ-lactamase,ESBL）菌株。ESBL能灭活青霉素、第一、二、三代头孢菌素和单环β-内酰胺类等，仅对头霉素和碳青霉烯类敏感。3、肠球菌4、结核分枝杆菌5、肺炎链球菌6、志贺菌细菌耐药性因为细胞壁有效屏障或细胞膜通透性（孔蛋白）改变，阻止药品吸收，使抗生素无法进入菌体内。细菌产生灭活酶，经过修饰或水解作用破坏抗生素，使之转化成为无活性衍生物。这是细菌产生耐药性最主要方式。β-内酰胺类：青霉素酶、β-内酰胺酶、超广谱β-内酰胺酶氨基糖苷类：乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷酸转移酶红霉素：红霉素酯酶细菌经过基因突变，造成抗生素作用位点变异，使抗菌药品不能与靶位结合，失去杀菌作用。↓一些革兰阳性菌（如肺炎链球菌）和革兰阴性菌（如铜绿假单胞菌、淋病奈瑟菌）能改变其青霉素结合蛋白（PBP）结构，使之与β-内酰胺类亲和力降低而造成耐药。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）能产生PBP2a，对全部β-内酰胺类抗生素含有低亲和性。细菌耐药性结核杆菌产生多重耐药性，与染色体多个耐药基因突变逐步累加亲密相关。耐药菌株可将耐药基因转移至敏感菌株中，使后者取得耐药性。基因转移是细菌耐药性快速扩散主要原因。耐药基因在细菌间转移方式●接合（conjugation）●转化（transformation）●转导（transduction）●转座（transposition）R质粒主要以接合方式从耐药菌传递给敏感菌，使后者变为耐药菌，甚至多重耐药性。R质粒不但在同一个、属细菌之间转移，而且可在不一样种、属细菌之间传递，造成耐药性广泛传输，尤其在肠杆菌科和假单胞菌属中比较普遍，给临床治疗带来很大困难。肺炎链球菌对青霉素呈高水平耐药，原因是：形成镶嵌pbp基因，编码各种与青霉素亲和力下降PBP，因而需要更高浓度青霉素才能有效抑制PBP功效。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）对β-内酰胺类耐药机制是产生PBP2a。MRSA带有甲氧西林耐药基因mecA。mecA大小为30～50kb，是一段非金黄色葡萄球DNA，可能是经过转导或转座方式整合到金黄色葡萄球菌染色体上。当转座子发生转座，在插入部位引入一个或多个耐药基因。自然界必定存在一个相当大抗生素耐药基因库。当病原菌暴露于强大抗生素选择压力下，即处于生死关头，这一基因库随时对细菌开放，使细菌快速摄取耐药基因取得耐药性，渡过不良环境。细菌耐药性●正确掌握剂量、疗程和给药方法2、严格执行消毒隔离制度预防耐药菌交叉感染加强医院感染控制办法，预防耐药菌暴发流行。医务人员检验病人时必须正确及时洗手，对与病人接触较多医生、护士和护工，应定时检验带菌情况。3、研制开发新型抗生素改良策略之一：针对灭活酶失活作用，开发化学结构稳定抗菌药品。改良策略之二：针对灭活酶失活作用，寻找β-内酰胺酶抑制剂（克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦），与抗生素联用，保护抗生素免遭分解。改良策略之三：针对靶位改变，修饰抗生素结构，增加与靶位（如青霉素结合蛋白，PBP）亲和力。微生物基因组学、生物信息学、分子遗传学、结构生物学、生物化学、组合化学、组合生物学和高通量筛选技术等，为新一代抗生素研发提供有力伎俩，使药品研发策略从筛选化合物库转向优先筛选靶位基因。7、寻找新抗感染方法医院感染一、概述医院感染一、概述1、内源性感染（endogenousinfection）医院感染分类②医源性感染（iatrogenicinfection）：在诊疗、治疗和预防过程中，因为所用器械、食物、水源和医院环境等消毒不严而造成感染。①大多为条件致病菌：医院环境中，一些致病力弱正常菌群或非致病菌可能转化为条件致病菌（转化条件：宿主免疫力降低、菌群失调或定位转移），引发医院感染。②耐药性：医院环境存在耐药菌流行，患者对耐药菌株易感，耐药菌株侵入患者体内大量增殖后，取代敏感菌株地位，引发感染。③含有特殊适应性：细菌在医院环境下经过尤其“训练”后，取得一些尤其能力，如抵抗力、毒力增强，更轻易