肿瘤表观遗传学专家讲座.pptx

Epigeneticsincancer肿瘤世界癌症现实状况肿瘤表观遗传学肿瘤表观遗传学Whatcausescancer?Carcinogenesis.Somefactorstoconsider…肿瘤表观遗传学Heredity抑癌基因p53Exposuretocarcinogens,failureofDNArepair,andprogressivegeneticinstabilityleadtoaccumulationofmutationsthatdrivecancerdevelopment,growth,andmetastases.Subcloneswithnewmutationsmaybecomedominantwithinmetastasesorwithinpersistentorrecurrentcancerdepositsthroughselectivepressuresexertedbycytotoxicortargetedchemotherapies.肿瘤表观遗传学肿瘤表观遗传学CancerEpigenetics肿瘤表观遗传学WhatisEpigentics?遗传学genetics基因组印迹源自双亲两个等位基因中一个不表示或表示很弱。不遵照孟德尔定律同卵双胞胎表观遗传WhyYourDNAIsn’tYourDestiny?表观遗传学(Epigenetics)基因DNA序列不发生改变情况下，基因表示水平与功效发生改变，并产生可遗传表型遗传与表观遗传肿瘤表观遗传学表观遗传学特点：可遗传，即这类改变经过有丝分裂或减数分裂，能在细胞或个体世代间遗传；可逆性基因表示调整，也有较少学者描述为基因活性或功效改变；没有DNA序列改变或不能用DNA序列改变来解释。拉马克表观遗传学改变含有可遗传性ConclusionsOurresultsshowthatepigeneticvariationisinheritedinchickens,andwesuggestthatselectionoffavourableepigenomes,eitherbyselectionofgenotypesaffectingepigeneticstates,orbyselectionofmethylationstateswhichareinheritedindependentlyofsequencedifferences,mayhavebeenanimportantaspectofchickendomestication.DowenRH,PelizzolaM,SchmitzRJetal.WidespreaddynamicDNAmethylationinresponsetobioticstress.ProcNatlAcadSciUSA;109:E2183-2191.肿瘤表观遗传学肿瘤表观遗传学表观遗传修饰从多个水平调控基因表示表观遗传学研究内容：肿瘤表观遗传学肿瘤表观遗传修饰机制DNA甲基化DNA甲基化在结构基因调控区段，CpG二联核苷经常以成簇串联形式排列。结构基因5’端附近富含CpG二联核苷区域称为CpG岛(CpGislands)。CpG岛是CG二核苷酸含量大于50%区域。CpG岛通常分布在基因开启子区域。CpG岛甲基化会稳定核小体之间紧密结合而抑制基因表示。当一个基因开启子序列中CpG岛被甲基化以后，尽管基因序列没有发生改变，但基因不能开启转录，也就不能发挥功效，造成生物表型改变。DNA甲基化抑制基因表示DNA甲基化与去甲基化肿瘤表观遗传学肿瘤表观遗传学人类表观基因组计划MolCell;44:17-28.双生子表观基因组研究发育早期甲基化表观遗传与癌症——低甲基化：诱导原瘤基因和转座子成份活化、基因印迹丢失以及增加染色体不稳定性，最终诱发肿瘤。如肺癌和结肠癌。——高甲基化（开启子区域CpG岛）：抑瘤基因转录缄默。如肾癌和视网膜母细胞瘤：VHL基因缄默、前列腺癌：DNA损伤修复相关GSTP１基因缄默。DNA低甲基化vs.癌症DNA低甲基化促进染色体不稳定性与癌症发生Dnmt敲除：染色体不稳定性肿瘤细胞DNA甲基化修饰：印迹丢失：是一个表观遗传事件，是一个在基因组DNA水平对双亲等位基因特异性基因外遗传学修饰。基因组印迹是指来自父方和母方等位基因在经过精子和卵子传递给子代时发生了修饰，使带有亲代印迹等位基因含有不一样表示特征。基因组印记遗传印迹肿瘤表观遗传学肿瘤表观遗传学遗传印迹遗传印迹基因印迹建立组蛋白修饰65组蛋白修饰组蛋白修饰种类乙酰化--普通与活化染色质构型相关联，乙酰化修饰大多发生在H3、H4Lys残基上。甲基化--发生在H3、H4Lys和Asp残基上，能够与基因抑制相关，也能够与基因激活相关，这往往取决于被修饰位置和程度。磷酸化--发生与Ser残基