帕金森病的研究进展专家讲座.pptx

导言四次认识上飞跃PD状态下，黑质致密部(substantianigraparsompact，SNc)中多巴胺(dopamine，DA)能神经元变性，进而造成纹状体中DA水平降低,深入引发整个基底神经节环路功效改变：黑质内残留多巴胺能神经元胞体内出现特征性“路易小体”。纹状体内D1和D2受体出现超敏现象，且密度增加!。蓝斑(Locusceruleus，LC)中去甲肾上腺素(noradrena—line，NA)能神经元大量丧失，造成黑质、伏隔核、下丘脑和边缘系统等脑区NA含量显著降低。PD患者脑中壳核、苍白球等组织中5羟色胺(5-hydroxyt~ptamine，5-HT)含量也降低。２０世纪６０年代，利血平动物模型，６－ＯＨＤＡ模型２０世纪７０年代，旋转模型２０世纪８０年代，ＭＰＴＰ模型２０世纪９０年代，试验性免疫介导黑质损伤模型２１世纪，依据研究目标及方法，选取不一样动物模型进行研究．．．．．．．．鱼藤酮鼠模型异动症鼠模型引发ＰＤ黑质ＤＡ能神经元变性机制一直是探讨课题，主要研究学说以下：1.氧化应激反应性氧分子极不稳定，含有很强毒性，易与细胞一些组成成份相结合而将其氧化。研究发觉，PD患者中有大量脂质过氧化反应和DNA被氧化损害后所形成产物，所以推测这个过程在PD状态下可能是增强。2.谷氨酸毒性谷氨酸在PD等慢性神经系统损伤性疾病中发挥间接毒性作用，这就是“间接兴奋性毒性假说”。依据此假说，假如细胞不能维持正常膜电位，则易遭受兴奋性毒性损伤。试验证实，不论是在体还是离体情况下，阻断线粒体呼吸链都会引发兴奋性毒性损伤。已经有报道显示，PD患者SNe神经元线粒体确实存在异常。3.线粒体功效缺点含有毒性1一甲基一4一苯基吡啶离子(1-methyl一4一phe“ylpyridinium，MPP)可用于制备PD模型。它可与线粒体传递链复合体I结合而阻断线粒体呼吸，也可被转运至血小板，抑制复合体I。在PD患者黑质中发现复合体I话性显著降低。4.细胞凋亡PD大鼠SNc发觉凋亡细胞核，这可能是因为谷氨酸兴奋性毒性作用所诱发。细胞培养发觉，线粒体复合体I抑制剂可诱发凋亡，而PD患者恰恰缺乏线粒体复合体I。所以，有些人推测PD患者黑质神经元线粒体复合体I活动降低可能使sNc细胞更易出现凋亡。5.遗传原因在意大利、希腊和德国几个家族聚集性PD病患者体内发觉4号染色体上n一共核蛋白基因发生突变,不过在占绝大多数散发PD患者中并未发觉该基因突变现象。所以遗传原因在PD发病中作用需深入研究。以往研究认为，遗传原因主要与家族性PD相关，然而近年研究发觉在散发性PD发病过程中，遗传原因一样担当主要角色。中山大学从属第一医院基于当前已被克隆并与家族性PD亲密相关6个基因(d．synuclein、UCH-L1、LRRK2、parkin、DJ-1、jibberPINK1)突变类型、突变频率、病理特征、临床表型特点以及基于体内外功效研究致病机制特点对PD遗传学研究最新进展进行了专题介绍。中南大学湘雅医学院湘雅医院报道了应用变性高效液相色谱技术(DHPLC)检测早发性帕金森综合征parkin、DJ-1、PINK1基因突变。ＰＤ药品和手术协同治疗是当前世界医学界已经取得共识．1.2详细治疗药品1左旋多巴加外周多巴脱羧酶抑制剂(复方左旋多巴)包含美多芭和息宁。复方多巴加用了脱羧酶抑制剂，提升药品疗效，降低左旋多巴用量75％，而且副作用显著降低。2多巴胺受体激动剂惯用有嗅隐亭和培高利特，治疗效能较低。最近有3种新DA受体激动剂正式用于临床，即卡麦角林(Cabergoline，Ca)、罗匹尼罗(Ropinimle，R0)和普拉克索(Pramipexole，Pra)。3抗胆碱能药经过抑制乙酰胆碱作用，相对提升多巴胺效应而缓解症状。包含：苯海索(BenzhexO，安坦，Ar—tane)和开马君。4金刚烷胺本药作用机制是加强突触前多巴胺合成和释放，降低多巴胺再摄取，还有部分抗胆碱能作用：5神经元保护剂B型单胺氧化酶(MAO2B)抑制剂，可阻断多巴氧化代谢中氧自由基形成，提升谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶生物活性，拈抗神经元病理性凋亡发生，惯用丙炔苯丙胺(depreny)。6儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂如答是美，经过抑制左旋多巴在外周代谢，使血浆左旋多巴浓度保持稳定，增加左旋多巴进脑量，延长左旋多巴半衰期和生物利用度，降低症状波动发生。该类药品与左旋多巴适用可增强后者疗效，单独使用无效。国外,KaplittMG等教授用体内直接转基因法治疗（invevo）帕金森病患者临床一期试验中，把携带有谷氨酸脱羧酶GAD)腺伴随病毒(AAV)转载到帕金森病患者底丘脑核中，观察基因治疗帕金森病安全性及耐受性．结果表明：AAV-GAD转载到帕金森病患者底丘脑核基因治疗是安全，可被帕金森病患者耐受