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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN104582796A(43)申请公布日2015.04.29(21)申请号201380034973.0(51)Int.Cl.(2006.01)(22)申请日2013.06.27A61P35/00C07K14/00(2006.01)(30)优先权数据A61K38/16(2006.01)61/664,8602012.06.27US(85)PCT国际申请进入国家阶段日2014.12.29(86)PCT国际申请的申请数据PCT/US2013/0483812013.06.27(87)PCT国际申请的公布数据WO2014/004934EN2014.01.03(71)申请人迈阿密大学地址美国佛罗里达州申请人由退伍军人事务部代表的美利坚合众国(72)发明人A·V·沙利M·贾斯贝伦伊N·L·布洛克(74)专利代理机构北京嘉和天工知识产权代理事务所(普通合伙)11269代理人甘玲权利要求书5页说明书29页序列表18页附图4页(54)发明名称治疗阿尔茨海默病的组合物和方法(57)摘要本文公开了GHRH肽拮抗剂的组合物,和治疗阿尔茨海默病和其他神经退行性病症的方法。这种化合物可用于治疗,用于保护神经元细胞免于细胞死亡,并用于提高神经元细胞的存活力。CN104582796ACN104582796A权利要求书1/5页1.一种治疗患有阿尔茨海默病的受试者的方法,所述方法包括给药于所述受试者治疗量的具有SEQIDNO:1(式I)的氨基酸序列的生长激素释放激素(GHRH)肽拮抗剂:R1-Tyr1-D-Arg2-Asp3-A4-Ile5-A6-Thr7-A8-Har9-A10-A11-A12-Val13-Leu14-A15-Gln16-A17-Se18192021222324252627282923r-Ala-A-A-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-D-Arg-A-R-R-NH2,其中R1是PhAc、Nac、Oct、N-Me-Aib、Dca、Ac-Ada、Fer、Ac-Amc、Me-NH-Sub、PhAc-Ada、Ac-Ada-D-Phe、Ac-Ada-Phe、Dca-Ada、Nac、Nac-Ada、Ada-Ada或CH3(CH2)10-CO-Ada;A4是Ala或Me-Ala;6A是Cpa或Phe(F)5;A8是Ala、Pal、Dip或Me-Ala;A10是FPa5,Tyr(Alk)其中Alk是Me或Et;A11是His或Arg;12A是Lys、Lys(0-11)、Lys(Me)2或Orn;A15是Abu或Orn;A17是Leu或Glu;A20是Har或His;21A是Lys、Lys(Me)2或Orn;A29是Har、Arg或Agm;2R是β-Ala、Amc、Apa、Ada、AE2A、AE4P、ε-Lys(α-NH2)、Agm或不存在;并且R3是Lys(Oct)、Ahx或不存在。2.如权利要求1所述的方法,其中所述GHRH肽拮抗剂具有SEQIDNO:2(式II)的氨基酸序列:R1-Tyr1-D-Arg2-Asp3-Ala4-Ile5-A6-Thr7-A8-Har9-A10-His11-Orn12-Val13-Leu14-Abu15-Gl16171819202122232425262728292n-A-Ser-Ala-His-Orn-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-D-Arg-Har-R-NH2,其中R1是PhAc-Ada或PhAc;6A是Phe(F)5或Cpa;A8是Ala或Me-Ala;A10是Tyr(Me)或FPa5;A17是Leu或Glu;并且R2是Ada、Agm或不存在。3.如权利要求2所述的方法,其中所述GHRH肽拮抗剂具有SEQIDNO:4的氨基酸序列。4.如权利要求2所述的方法,其中所述GHRH肽拮抗剂具有SEQIDNO:5的氨基酸序列。5.如权利要求2所述的方法,其中所述GHRH肽拮抗剂具有SEQIDNO:6的氨基酸序列。6.如权利要求2所述的方法,其中所述GHRH肽拮抗剂具有SEQIDNO:7的氨基酸序列。7.如权利要求2所述的方法,其中所述GHRH肽拮抗剂具有SEQIDNO:8的氨基酸序列。2CN104582796A权利要求书2/5页8.如权利要求2所述的方法,其中所述GHRH肽拮抗剂具有SEQIDNO:9的氨基酸序列。9.如权利要求1所述的方法,其中所述GHRH肽拮抗剂给药的剂量为约0.005mg/kg/剂至约100mg/kg/剂。10.如权利要求1所述的方法,进一步包括将所述GHRH肽拮抗剂与选自由NMDA受体拮抗剂,淀粉样蛋白AB肽的抑制剂,磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂,PDE4抑制剂,单胺氧化酶抑制剂,VEGF蛋白,营养生长因