Janus激酶抑制剂、其组合物及用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108368116A(43)申请公布日2018.08.03(21)申请号201680072664.6M·E·扎克L·张(22)申请日2016.11.23(74)专利代理机构北京市中咨律师事务所(66)本国优先权数据11247PCT/CN2015/0953102015.11.23CN代理人隋晓平黄革生PCT/CN2015/0954232015.11.24CN(51)Int.Cl.(85)PCT国际申请进入国家阶段日C07D487/04(2006.01)2018.06.12A61K31/519(2006.01)A61P11/06(2006.01)(86)PCT国际申请的申请数据A61P29/00(2006.01)PCT/EP2016/0785442016.11.23(87)PCT国际申请的公布数据WO2017/089390EN2017.06.01(71)申请人豪夫迈·罗氏有限公司地址瑞士巴塞尔(72)发明人Y-X·成P·吉伯恩斯T·凯勒W·李R·蒙顿卡P·源权利要求书37页说明书130页附图1页(54)发明名称Janus激酶抑制剂、其组合物及用途(57)摘要本发明公开式(00A)化合物及其盐，其中R1、R2、R3、R4和n如本文所定义，用作一或多个Janus激酶的抑制剂。本发明还公开药用组合物，其包含式(00A)化合物和可药用的载体、辅助剂或赋形剂，本发明还公开治疗患者中对Janus激酶活性的抑制有响应的疾病或病症或减轻其严重性的方法。CN108368116ACN108368116A权利要求书1/37页1.式(00A)化合物或其盐：其中：1aR为H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、–(C0-C3烷基)CN、–(C0-C3烷基)OR、–(C0-C3烷aaab基)R、–(C0-C3烷基)SR、–(C0-C3烷基)NRR、–(C0-C3烷基)OCF3、–(C0-C3烷基)CF3、–(C0-C3烷aaab基)NO2、–(C0-C3烷基)C(O)R、–(C0-C3烷基)C(O)OR、–(C0-C3烷基)C(O)NRR、–(C0-C3烷基)abaababNRC(O)R、–(C0-C3烷基)S(O)1-2R、–(C0-C3烷基)NRS(O)1-2R、–(C0-C3烷基)S(O)1-2NRR、–1(C0-C3烷基)(5－6元杂芳基)或–(C0-C3烷基)苯基，其中R任选被一或多个独立选自下列的ccd基团所取代：卤素、C1-C3烷基、氧代、–CF3、–(C0-C3烷基)OR和–(C0-C3烷基)NRR；acR独立为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3－10元杂环基、5－6元杂芳基、–C(O)R、–C(O)ccdcdccdcdaOR、–C(O)NRR、–NRC(O)R、–S(O)1-2R、–NRS(O)1-2R或-S(O)1-2NRR，其中R的任何C3-C6环烷基、3－10元杂环基和5－6元杂芳基任选被一或多个基团Re所取代；bR独立为氢或C1-C3烷基，其中所述烷基任选被一或多个独立选自下列的基团所取代：卤素和氧代；或者cdcdR和R独立选自下列基团：氢、3－6元杂环基、C3-C6环烷基和C1-C3烷基，其中R和R的任何3－6元杂环基、C3-C6环烷基和C1-C3烷基任选被一或多个独立选自下列的基团所取代：卤素和氧代；或Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成3－6元杂环基，任选被一或多个独立选自下列的基团所取代：卤素、氧代、-CF3和C1-C3烷基；effg每个R独立选自下列基团：氧代、OR、NRR、卤素、3－10元杂环基、C3-C6环烷基和C1-C6e烷基，其中R的任何C3-C6环烷基和C1-C6烷基任选被一或多个独立选自下列的基团所取代：ORf、NRfRg、卤素、3－10元杂环基、氧代和氰基，其中Re的任何3－10元杂环基任选被一或多hk个独立选自下列的基团所取代：卤素、氧代、氰基、–CF3、NRR、3－6元杂环基和C1-C3烷基，所述烷基任选被一或多个独立选自下列的基团所取代：卤素、氧代、ORf和NRhRk；fgfgR和R各自独立选自下列基团：氢、C1-C6烷基、3－6元杂环基和C3-C6环烷基，其中R和Rm的任何C1-C6烷基、3－6元杂环基和C3-C6环烷基任选被一或多个R取代；mhk每个R独立选自下列基团：卤素、氰基、氧代、C3-C6环烷基、3－6元杂环基、羟基和NRR，m其中R的任何C3-C6环烷基和3－6元杂环基任选被一或多个独立选自下列的基团所取代：卤素、氧代、氰基和C1-C3烷基；hkR和R各自独立选自下列基团：氢和C1-C6烷基，该烷基任选被一或多个独立选自下列的基团所取代：卤素、氰基、3－6元杂环基和氧代；或Rh和Rk与它们所连