喹唑啉化合物之合成.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN116057052A(43)申请公布日2023.05.02(21)申请号202180056371.XN·A·怀特许杰张海明(22)申请日2021.08.10S·巴赫曼R·比格勒K·B·P·克莱格(30)优先权数据A·G·迪帕斯夸尔F·戈斯林63/064,7462020.08.12USR·C·梅耶尔U·J·奥塞尔(85)PCT国际申请进入国家阶段日(74)专利代理机构北京市金杜律师事务所2023.02.0911256(86)PCT国际申请的申请数据专利代理师邰红PCT/US2021/0452972021.08.10(51)Int.Cl.(87)PCT国际申请的公布数据C07D401/04(2006.01)WO2022/035790EN2022.02.17(71)申请人基因泰克公司地址美国加利福尼亚州申请人豪夫迈·罗氏有限公司(72)发明人N-K·利姆J·沈L·E·西罗斯J·C·蒂默曼E·特拉赫塞尔权利要求书15页说明书135页附图6页(54)发明名称喹唑啉化合物之合成(57)摘要本文提供了合成包含至少一个阻转异构中心的喹唑啉化合物的方法。CN116057052ACN116057052A权利要求书1/15页1.一种制备式(I)化合物的方法，其包括：其中，05A5B55X为氢、卤素、OR、SR、R‑取代的或未经取代的C1‑6烷基、R‑取代的或未经取代的C1‑655卤代烷基、R‑取代的或未经取代的C5‑7芳基或R‑取代的或未经取代的C5‑7杂芳基；X1为氢或卤素；366X为氢、卤素、R‑取代的或未经取代的C1‑3烷基、R‑取代的或未经取代的C1‑3卤代烷基、66R‑取代的或未经取代的C1‑3烷氧基或R‑取代的或未经取代的环丙基；R1为氢或PG1；2每个R独立地为卤素、氰基、未经取代的C1‑6烷基、未经取代的C1‑6氰基烷基或未经取代的C1‑6卤代烷基；33A3AR为氢、卤素、R‑取代的或未经取代的C1‑3烷基、R‑取代的或未经取代的C1‑3卤代烷基3A或R‑取代的或未经取代的C3‑6环烷基；3AR为卤素、OH、CN、未经取代的C1‑3烷基或未经取代的C1‑3卤代烷基；44AR为R‑取代的或未经取代的C1‑3卤代烷基；4AR为未经取代的C1‑3烷基；55A5AR为卤素、氰基、OH、NO2、R‑取代的或未经取代的C1‑6烷基、R‑取代的或未经取代的5A5AC1‑6卤代烷基、R‑取代的或未经取代的C1‑6氰基烷基、R‑取代的或未经取代的C3‑6环烷基、R5A‑取代的或未经取代的3‑6元杂环、R5A‑取代的或未经取代的苯基或R5A‑取代的或未经取代的6元杂芳基；5A5B5C5CR和R各自独立地为R‑取代的或未经取代的C1‑6烷基、R‑取代的或未经取代的C1‑65C5C5C卤代烷基、R‑取代的或未经取代的C3‑7环烷基；R‑取代的或未经取代的3‑7元杂环；R‑取5C代的或未经取代的C5‑7芳基或R‑取代的或未经取代的C5‑7杂芳基；5C5D5DR独立地为卤素、OH、CN、NO2、R‑取代或未经取代的C1‑6烷基、R‑取代或未经取代的5D5D5DC1‑6卤代烷基、R‑取代或未经取代的C3‑7环烷基；R‑取代或未经取代的C3‑7杂环；R‑取代5D或未经取代的C5‑7芳基或R‑取代或未经取代的C5‑7杂芳基；5DR独立地为卤素、OH、CN、NO2、未经取代的C1‑6烷基、未经取代的C1‑6卤代烷基、未经取代的C3‑7环烷基；未经取代的C3‑7杂环；未经取代的C5‑7芳基或未经取代的C5‑7杂芳基；6R为卤素、OH、CN、NO2、未经取代的C1‑6烷基、未经取代的C1‑6卤代烷基或未经取代的C3‑7环烷基；n为0、1或2；2CN116057052A权利要求书2/15页每个PG独立地为氨基保护基团，或其中两个PG一起形成C3‑7氮杂环；并且PG1为氨基保护基团；(a)使式(II)化合物其中X2为卤素；与有机镁化合物和锌络合物接触；以及(b)使步骤(a)的混合物与式(III)化合物，其中X4为卤素；过渡金属催化剂前体和手性配体接触，从而合成式(I)化合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(II)化合物根据以下方法制备：(a)使式(IVa)化合物与具有式的卤化剂接触，其中X3是卤素，以制备式(IVb)化合物；(d)使所述式(IVb)化合物环化为式(V)化合物(d)使所述式(V)化合物与氯化剂接触以制备式(Va)化合物以及3CN116057052A权利要求书3/15页(e)使所述式(Va)化合物与具有式的哌嗪基部分接触，以制备式(IIa)化合物以及(f)使所述式(IIa)化合物与包含X0的部分接触，以形成式(II)化合物。3.根据权利要求2所述的方法，其进一步包括步骤：(a0)使式(IV)