质量源于设计-从分子结构剖析他汀疗效和安全性-828.ppt

质量源于设计——从分子结构剖析他汀疗效和安全性质量源于设计：FDA药品监管新理念他汀类药物：化学结构设计重在改进取代基三代他汀的异同8种他汀的药代动力学他汀的化学结构与疗效阿托伐他汀12年精心设计：独创三环结构阿托伐他汀三环结构带来更好的脂溶性独特三环结构：活化羟基产物增加水溶性何谓脂溶、水溶？使用油水分配系数测定的几种他汀的溶解性：他汀亲脂、亲水是相对概念药物合适的脂溶性是快速通过生物膜的关键阿托伐他汀独特三环结构亲脂入膜快速起效阿托伐他汀与其他他汀相比心血管事件风险降低更快研究名称RayKKCannonCP.CritPathwaysinCardiol.2005;4:43–45与获益需时更短的药物相比获益需时更长的药物意味着患者处于高风险状态的时日更多依据获益时间选择他汀的种类和剂量与依据LDL-C目标水平选择他汀一样重要阿托化他汀的活性羟化代谢产物更增效阿托伐他汀活性代谢产物在血管内发挥强大抗炎、抗氧化作用辛伐他汀仅不足5%活性成分进入血管难以发挥抗炎、抗氧化作用瑞舒伐他汀以原形进入血管内抗氧化作用很弱研究表明阿托伐他汀羟基化活性代谢产物抗氧化作用更强*p<0.01vs.对照组他汀的化学结构与安全性他汀类药物主要不良反应FDA:最新修改调脂药说明书(2012228)他汀类引发肝酶升高的特点他汀引发肝酶升高的预后良好目前重点要关注的他汀安全性一直以来他汀肌肉安全性直指脂溶性他汀阿托伐他汀独特三环结构：水脂兼溶稳妥安全大量证据证实：阿托伐他汀肌肉安全性良好Statin-AssociatedMuscularandRenalAdverseEvents:DataMiningofthePublicVersionoftheFDAAdverseEventReportingSystem结果：基于2004-2009年共1644220例不良事件报告数据（AERs）4种他汀（瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀）均探测到了肌痛、横纹肌溶解、CK-MB水平增高的相关性信号但瑞舒伐他汀比普伐他汀和阿托伐他汀显示具有更强的肌肉相关性信号4种他汀均探测到了急性肾衰的相关性信号但在阿托伐他汀相关性最弱仅边缘相关未检测到阿托伐他汀与非急性肾衰和血清肌酐升高的相关信号最新FDA不良事件报告提示：水溶性的瑞舒伐他汀并非更安全他汀引起肌肉不良事件的机制——直接作用：破坏肌细胞线粒体内质网他汀引起肌肉不良事件的机制——间接作用：影响胆固醇合成路径目前最受关注的他汀安全性药物引起肾脏毒性的条件他汀类的肾脏安全性—从PLANET到SATURNSATURN：蛋白尿发生率瑞舒伐他汀显著高于阿托伐他汀为何瑞舒伐他汀更容易导致蛋白尿？——瑞舒伐他汀肾脏排泄率高？瑞舒伐他汀分子结构中含有类磺胺基团他汀类与肾病之医师推荐Recommendationstohealthprofessionalsregardingthekidneyandstatinsafety阿托伐他汀在肾功能不全者无需调整剂量目前最受关注的他汀安全性他汀类主要代谢途径CYP3A4和CYP2C9谁更安全？两者相互作用较多但2C9还有PGx的影响阿托伐他汀产品说明书：虽主经3A4代谢但与临床常用药物无明显相互作用氯吡格雷经3A4代谢但研究未证实经3A4代谢他汀与氯吡格雷有相互作用与主经3A4代谢的他汀合用并未增加氯吡格雷出血风险质量源于设计药物构效决定一切对阿托伐他汀的评价—强效且安全