2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号(10)申请公布号CNCN103694146103694146A(43)申请公布日2014.04.02(21)申请号201310638440.5(22)申请日2013.12.04(71)申请人深圳万乐药业有限公司地址518118广东省深圳市坪山新区兰竹东路国家生物医药产业基地万乐药业大厦(72)发明人蔡敏英李瑞远黄金林李昌希井绪文袁庆张广明(51)Int.Cl.C07C281/04(2006.01)权利要求书1页权利要求书1页说明书4页说明书4页(54)发明名称2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯的制备方法(57)摘要本发明提供的一种阿瑞匹坦中间体2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯的制备方法，该方法采用氯乙腈在甲醇/甲醇钠反应液中经冰乙酸催化后与肼基甲酸甲酯缩合反应，反应液采用丙酮进行后处理纯化，操作简单，得到的产品纯度达到99%以上，且收率高，适合工业化生产。CN103694146ACN103694ACN103694146A权利要求书1/1页1.阿瑞匹坦中间体2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯的制备方法，采用氯乙腈在甲醇/甲醇钠反应液中经冰乙酸催化后与肼基甲酸甲酯缩合反应，其特征在于，采用丙酮对反应液进行后处理纯化。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述后处理纯化的方法可以为将反应液浓缩后，加丙酮打浆过滤，或向反应液中加入丙酮析晶。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述后处理纯化的方法为向反应液中加入丙酮析晶。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，采用丙酮后处理时的温度为-10~30℃。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，采用丙酮后处理时的温度为20~30℃。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，丙酮与氯乙腈的体积质量比为10~50:1。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，丙酮与氯乙腈的体积质量比为20~30:1。8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，丙酮与甲醇的体积比为1~3:1。9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述后处理纯化方法为反应液浓缩后加丙酮打浆的方法时，打浆时间为0.5~4小时。10.根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述后处理纯化方法为向反应液中加丙酮析晶的方法时，析晶方式为搅拌析晶，搅拌时间为0.5~4小时。2CN103694146A说明书1/4页2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物化学领域，具体涉及止吐药阿瑞匹坦中间体2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯的合成方法。背景技术[0002]阿瑞匹坦(英文名aprepitant),化学名为5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，是美国FDA于2003年批准上市的第一个神经激肽1(NK-1)受体阻滞剂，通过与NK-1受体(主要存在于中枢神经系统及其外围)结合来阻滞P物质的作用。本品可以通过血脑屏障，占领大脑中的NK-1受体，具有选择性和高亲和性，而对NK-2和NK-3受体亲和性很低。同时本品对其他用于治疗化疗诱发的恶心和呕吐症状的药物的靶点(如多巴胺受体、5HT受体)亲和作用也很低，其减少恶心、呕吐的效果优于其他药物。其结构式为：中国医药工业杂志（ChineseJournalofPharmaceuticals2009，40(12)，951-953）公开了阿瑞匹坦合成路线图解，由该图解可知，由多种途径制备得到关键中间体2即(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉后，需与2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯反应以继续合成得到阿瑞匹坦，因此2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯是合成阿瑞匹坦的过程中非常重要的中间体。[0003]专利（CN1261882A）中公开了2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯（式Ⅰ化合物）的合成方法为，该方法采用氯乙腈在甲醇/甲醇钠反应液中经冰乙酸催化后与肼基甲酸甲酯缩合得到目标产品的甲醇溶液，浓缩反应液减压至干得到黄色粉末状产品。反应式如下：实际实验结果表明，此方法得到的产品性状不好、纯度偏低，容易残留高毒性的氯乙腈及其它未反应完全的原料，影响后续产品的纯度，后处理减压浓缩过夜，耗时长，能耗高，不适合工业化生产。发明内容[0004]本发明提供了一种阿瑞匹坦中间体2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯的制备方法，该方法纯化方法操作简单，得到的产品纯度达到99.9%以上，且收率高，适合工业化生产。[0005]本发明提供的阿瑞匹坦中间体2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯的制