药物性肝损害.ppt

药物性肝损害——机制、诊断和防治第二军医大学长征医院上海缪晓辉2007.7一片思诺斯导致ALT升高超过1000U干扰素诱发重度慢性肝炎一起由“乌发丸”引发的医疗纠纷“龙胆泄肝丸”中毒事件引发的思考定义：药物性肝病损害（druginucedliverinjuryDILI）或称药物性肝损害是指由于药物或／及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。目前引起损的药物余千种其表现与人类各种肝病的表现相同可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。本病发病率逐渐增高占所有黄疸住院病人的2％占暴发性肝功能衰竭中的10％～20％。1.中、草药没有毒性作用；2.有毒的药物才会损害肝脏；3.药物的毒性作用与药物使用剂量和时间呈正比；4.药物都是在肝脏里代谢解毒的；5.药物可以损害肝脏但并不严重；6.药物的毒性作用是可以预测的；7.药物性肝损害一定出现在用药后不久；8.药物引起的毒副作用（ADR）是医疗事故。内容一、药物性肝损害的流行病学二、肝脏如何处理化学物质三、药物性肝损害的发生机制四、药物性肝炎的诊断五、药物性肝炎的预防六、药物性肝炎的处理七、甘草酸制剂的护肝作用一、药物性肝损害的流行病学据报道900多种药物和化学毒素以及越来越多的中草药可引起药物性肝病药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40%全球所有药物不良反应中药物性肝病的总发生率达到3-9%每年14/100000位居民发生DILI其中12%需要住院6%死亡发病率是每年上报DILI的16倍但仍然可能低于实际数量Hepatology2002;36:451-455.几种药物引起肝病的发生率药源性肝损其它肝炎90％50%死亡因素因素二、肝脏如何处理化学物质肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行“处理”为什么不是“灭活”或“解毒”而是“处理”？I相反应药物被转化为极性（亲水性）代谢产物通过结合或暴露下列基团：-OH、-SH、-NH2、-COOH代谢产物通常无活性可能极化完全利于从胆汁、尿液排出体外II相反应进一步结合内源性化合物形成具有更强水溶性的代谢物结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸三、药物性肝损害的发生机制直接毒性作用释出酶类可预测性剂量依赖性首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常是固定和短暂的暴露人群中肝损伤发病率高在实验动物模型上可复制代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛)、四氯化碳、氯仿2-硝基丙烷、三氯乙烷“间接”毒性作用“增毒”CYP450“减毒”CYP450“间接”毒性作用免疫“毒性”作用（1）免疫“毒性”作用（2）免疫“毒性”作用（3）四、药物性肝损害的诊断病史：用药史。重要的是使用了何种药物而不完全是使用药物的时间、剂量、给药途径等。用药史的定位时间不得小于6个月过去史尤其是药物过敏史其他变态反应性疾病史（过敏体质者）临床表现：肝损害常有的症状：乏力、厌食、恶心、黄疸等可有发热可有皮疹：典型和非典型的药物疹重型肝炎的表现其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应辅助检查：肝功能损害的实验室指标：ALT、胆红素、GGT、ALP其他外周血嗜酸性粒细胞计数可升高血清中非特异性抗体阳性肝活组织检查：肝活体组织的检查可见门脉区炎症并有大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时有利于药物性肝炎的诊断。关于药物激发试验1687起药物性肝病起因药分类雷公藤昆明山海棠千里光苍耳子艾叶蓖麻子一叶秋油桐子黑面叶相思子望江南子野百合鱼藤合欢皮猪屎豆几个需要重视的临床问题五、药物性肝损害的预防药物性肝炎能够预防吗？为什么要预防？如何预防？预防策略：1.仔细询问药物过敏史；2.选择性用药；3.药物配伍艺术；4.减少同时使用的药物的种类。不容忽略的几个问题预防性使用“保肝”药的几个特殊情况：1.抗肿瘤化疗尤其是大剂量使用化疗药物；2.抗结核化疗尤其是多个品种联合使用；3.器官移植后使用抗排异药物；4.长期使用降糖药；5.长期使用