时间药理学与临床合理用药.ppt

时间药理学与临床合理用药一、时间药理学概述尽管时间生物学是近60年才发展起来的新兴学科但是关于生物节律、人类生理功能与天时的关系等记载则早已有之。在我国距今3000年的《大戴礼记·夏小正》中就有关于作物生长、动物迁徙和啼鸣的时间规律的描述。我国现存最早的医学专著《黄帝内经》则比较系统地叙述了四季、昼夜、时辰对人体气血运行的影响及与疾病的关系。金代阎明广所著《子午流注针经》比较系统地论述了子午流注的理论和方法被视为我国最早的较完整的时间针灸学专著。18世纪以来随着科学技术的发展推动了时间生物医学的研究。1750年植物学家CartVonLinne发现多种植物的花按一定时间规律开放如果把这些花依开放时间排列就可以达到报时的目的这就是著名的“花钟”。同时许多科学家对人体的各种生物节律也做了描述如1881年德国学者IgnazZadek首先发现了血压的节律证实同一个人的血压早晨较低而下午较高。1．定义时间药理学（chronopharmacology）是研究药物与生物周期相互关系的一门学科。2．研究的主要内容：机体的昼夜节律对药物作用或体内过程的影响药物对机体昼夜节律的影响。同一种药物用于机体引起的药物毒性的强度（E）是由药物在作用部位的浓度（C）和机体对药物反应性（S）决定的：E（药物与毒性强度）=k*F（a*c*s）[k—比例常数F—内在活性]如果认为药物浓度（c）或药物反应性（s）或两者有昼夜节律性那么两者综合的结果正应表现出机体节律性的影响。以P°给药→出现功效由以一下过程组成：(1)有形制剂（汽剂、颗粒剂）→崩解、溶解称药剂学相(2)成溶液状态吸收入血→分布到作用部位称药动学相(3)到达作用部位→药物与受体结合出现药理作用称药效学相(4)药效出现+与其他各种因素相互影响出现临床效果称药物治疗学相。要想了解药效与毒性昼夜节律存在的机制要从药剂学相、药动学相、药效学相、药物治疗学相看是由哪个阶段产生的研究药物动态周期变化领域称“时间药动学（chronogharmacokinetics）”研究机体对药物反应性的周期变化称“时间药效学（chronopharmacodynamics）”。3.节律类型潮汐节律12±2h；日节律24±4h；周节律7±3d；月节律30±5d；年节律365±30d；其他节律4.生物钟学说昆虫：光感受器；鸟类：松果体；哺乳类：下丘脑视交叉上核（SCN）。最主要的是昼夜节律：研究生物的活动周期约为24h的节律性活动。研究内容：①研究生物的昼夜节律对药物作用和体内过程的影响；②研究药物对机体昼夜节律的影响。二、机体节律性对药动学的影响2．机体昼夜节律性对药物分布、蛋白结合率影血浆蛋白含量具有昼夜节律性因而对于血浆蛋白结合率高的药物药物动态、药效也可产生昼夜节律性。健康人单次口服地西泮（安定）的药物动态因给药时间不同而异：9Am的Cmax明显高于9Pm且Tmax明显短而t1/2及AUC完全没有差别且在绝食状态下静脉用药5mg地西泮时9Am给药组一直到静注后4h血中总的地西泮浓度都明显增高在此段时间的蛋白结合率也是9时给药组明显升高。说明：Cmax的变化与血浆中地西泮的蛋白化合率变化有关即与血浆中蛋白含量的昼夜节律性相关。3．机体节律性对药物代谢的影响药物代谢酶有昼夜节律性变化。例如：动物实验中环已巴比安（依维本）引起的睡眠持续时间在肝代谢酶活性最低时间段（明期）最长；睡眠持续时间在酶活性最高时间段（暗期）最短。同时此类药物代谢活性的昼夜节律性与肾上腺皮质激素的节律性相关。又如抗肿瘤药物5-氟脲嘧啶即使以一定的速度持续静注仍然表现出明显的昼夜节律性。因这类药物代谢主要在肝脏表明血药浓度的节律性变化与肝代谢节律性有关。4．机体昼夜节律性对药物排泄的影响由于人体尿的PH有昼夜节律性所以水杨酸、阿司匹林等依赖尿液pH值从尿排泄的药物其排泄也有昼夜节律性。肌注庆大霉素AUCo-∞t1/2清除率（CL）与给药时间明显相关不同给药时间比较（0时8时16时）：0时清除率显著降低t1/2显著延长AUCo-∞明显增大而8Am及4Pm之间药动学参数完全没有差别。单次肌肉注射庆大霉素的药物动态由于给药时间不同有差别表现在0时CL低下。因此为使庆大霉素超过某一血药农度可延长0时给药时间。三、机体节律性对药效学的影响四、时间毒理学（生物节律对药物毒性的影响）五、时间药理学的临床应用（二）应用时间药理学来提高药效减少不良反应的方法称为时间治疗（chronotherapy）这个领域称时间治疗学（chronotherapeutic）。1．如果投以硝苯地平控释片（拜新同）达稳态血药浓度可以完全取消6～12时发生的心肌缺血高峰。2．机体为适应内外