新型抗肿瘤药物的研究进展.doc

抗肿瘤药物的研究新进展佚名分享|收藏摘要综述和分析了抗肿瘤药物近年来的新进展包括细胞毒性抗肿瘤药物、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、耐药逆转剂、反义药物、端粒酶抑制剂等。关键词抗肿瘤药物；细胞毒性；拓扑异构酶；酪氨酸激酶；法尼基转移酶；血管生成；端粒酶ABSTRACTRecentdevelopmentsandapproachesinanti-tumordrugwerereviewedandanalysedinthismanuscriptincludingnewagentsoftraditionalcytotoxityproteintyrosinekinaseinhibitorsfarnesyltransferaseinhibitorstumorangiogenesisinhibitorsresistancereversalagentsantisenseoligodeoxyribonucleotidestelomeraseinhibitorsandsoforth.KEYWORDSAnti-tumordrug;Cytotoxicity;Topoisomerase;Tyosinekinase;Farnesyltransferase;Angiogenesis;Telomerase近几年来肿瘤化疗取得了相当的进步肿瘤患者生存时间明显延长特别是对白血病、恶性淋巴瘤等的治疗有了突破但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗未能达到满意的效果。药学家和肿瘤学家越来越深刻地认识到：要提高肿瘤治疗的疗效必须从肿瘤发生发展的机制着手才能取得新的突破性进展。近年来分子肿瘤学、分子药理学的发展使肿瘤本质正在逐步阐明；大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。当今抗肿瘤药物的发展战略有以下几点：①以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象；②从天然产物中寻找活性成分；③针对肿瘤发生发展的机制寻找新的分子作用(酶、受体、基因)靶点；④大规模快速筛选(High-throughputscreening);⑤新技术的导入和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学(功能基因组学与药理学结合)等。抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂或手段有：①以细胞信号转导分子为靶点：包括蛋白酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、MAPK信号转导通路抑制剂、细胞周期调控剂；②以新生血管为靶点：新生血管生成抑制剂；③减少癌细胞脱落、粘附和基底膜降解：抗转移药；④以端粒酶为靶点：端粒酶抑制剂；⑤针对肿瘤细胞耐药性：耐药逆转剂；⑥促进恶性细胞向成熟分化：分化诱导剂；⑦特异性杀伤癌细胞：(抗体或毒素)导向治疗；⑧增强放疗和化疗的疗效：肿瘤治疗增敏剂；⑨提高或调节机体免疫功能：生物反应调节剂；⑩针对癌基因和抑癌基因：基因治疗——导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基因工程瘤菌。本文将就其中一些热点领域及其最新进展作一简述。1新的细胞毒类抗肿瘤药目前或在相当一段时期内传统细胞毒性药物仍将是肿瘤药物治疗的主体。细胞毒性药物的主要缺陷是对实体瘤疗效差不良反应大易产生耐药性。因此细胞毒性药物的发展战略是：①针对实体瘤改进筛选方法提高筛选效率；②重视从天然产物(植物、海洋生物等)中寻找新的化学结构；③针对关键靶点如拓扑异构酶(TOPO)、微管系统(microtubulesystem)、胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶(TS)、DNA聚合酶(DNApolymerase)、DNA引物酶(DNAprimase)等提高选择性；④克服耐药性。近10年来细胞毒性抗肿瘤药物的研究和开发有了显著的进展［1］美国国家癌症研究所（NCI）与制药公司和科研机构合作现有一批前景良好的新化合物正在临床前和临床I期研究阶段［2］见表1。表1NCI正在研究中的细胞毒类抗肿瘤新物质化合物性质或作用机制体内有效移植瘤研究阶段合作研究机构PX-52-1(NSC607097)DNA嵌入型的TOPOI和II抑制剂人乳腺癌、黑色素瘤、胃癌、肠癌临床I期日本协和发酵RebeccamycinAnalogue(NSC655649)DNA嵌入型的TOPOI和II抑制剂小鼠白血病、黑色素瘤等临床I期BristolMyersSquibbPenclomedine(NSC338720)烷化剂前药DNA合成抑制剂人和小鼠乳