微乳给药系统的研究与应用.doc

微乳给药系统的研究与应用崔晶1翟光喜1邹满2(1.山东大学药学院药剂学研究所济南250012；2.山东体育学院图书馆济南250015)微乳是由水、油、表面活性剂和助表面活性剂组成的光学上均一热力学稳定的液态体系[1]按结构可分为水包油(o/w)型、油包水(w/o)型和双连续型微乳；其特点为液滴分布均匀粒径在10～100nm范围内制备时一般不需能量。作为药物载体微乳给药系统近年来已得到广泛研究与应用[2]。1作为口服给药的载体微乳作为口服药物载体可以增加疏水性药物的溶解度提高生物利用度；经淋巴吸收避免首过效应；促进大分子药物在胃肠道的吸收等。某些疏水性药物可制成微乳的口服制剂该剂型适合儿童和不能吞服固体剂型的病人服用优点是药物可以直接被机体利用且往往吸收比片剂、胶囊剂更迅速更有效。最早上市的微乳口服制剂为瑞士诺华公司研制的环孢素浓缩微乳口服胶囊[3]主要由橄榄油（溶解药物的油相）、聚乙二醇甘油酯（乳化剂）和乙醇（辅助乳化剂）组成。后改为O/W型微乳浓缩软胶囊生物利用度是W/O的170％～233%平均剂量减少16%副作用发生率由54%下降到40%。其主要成分为精制植物油（油相）、丙二醇和乙醇（助乳化剂）、聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油（乳化剂）。该产品于1994年在德国的成功上市极大地推动了微乳制剂的研究。王召等[4]证明口服微乳可通过肠道的淋巴吸收进入体内。他们将W/O型胰岛素微乳给予狗的十二指肠研究其在体内的药动学。结果表明反映淋巴转运的上腔静脉血清胰岛素峰值是反映肝门静脉吸收的下腔静脉血清胰岛素峰值的2.55倍经淋巴转运的浓度-时间曲线下面积（AUC）是肝门静脉途径的1.69倍。该结果表明外周血液中胰岛素浓度主要由淋巴转运途径来维持。Khoo等[5]以卤泛群为模型药物研究了微乳制备中使用不同链长的脂质对微乳肠道淋巴转运的影响结果表明使用长链脂质比中链脂质可明显促进卤泛群的淋巴转运而0～10h的AUC显示两者的血浆浓度没有明显差别。还证明在脂质微乳制剂中加入少量脂质也可增加药物的淋巴吸收。阎家麒等[6]以蛋黄磷脂酰胆碱(EPC)为乳化剂以聚乙二醇修饰的二硬酯酰磷脂酰乙醇胺（PEG-DSPE）为助乳化剂以玉米油为油相通过溶剂挥发-成膜-水化-超声-微流化等过程制备了紫杉醇的O/W型微乳微乳粒径50～100nm包封率≥99.2%。在家兔体内测得口服紫杉醇微乳的绝对生物利用度为22.4%。微乳中含有的PEG-DSPE不但使得微乳能部分逃避网状内皮系统的捕获和吞噬同时在某些组织如心脏组织摄取量显著低于游离型药物从而减低了对心脏的毒性作用。2作为经皮给药的载体微乳具有良好的透皮吸收特性它的促渗作用具有以下特点：⑴增溶及提高渗透浓度梯度；⑵增加角质层脂质双层流动性；⑶破坏角质层水性通道；⑷微乳完整结构经毛囊透皮吸收[7]。微乳用于经皮给药是目前药剂学研究的热点。Kreilgaard[8]用体内微量透析的方法比较了微乳和市售制剂的经皮吸收情况。结果表明以乳膏剂给药利多卡因的吸收系数为89mg/(L·min)而W/O型微乳制剂则为753mg/(L·min)；以水凝胶形式给药盐酸丙胺卡因的吸收系数为5.2mg/(L·min)而O/W微乳制剂为8.9mg/(L·min)说明药物以微乳形式给药可明显促进药物的经皮渗透。Sintov等[9]的研究也证明了以上结论。他们以利多卡因为模型药物以甘油油酸＋聚乙二醇脂肪酸衍生物（硬脂酸盐或氢化蓖麻油表面活性剂）/四甘醇（助表面活性剂）/异丙基棕榈酸/水组成微乳系统。对鼠皮的体外经皮渗透研究表明：微乳液比乳膏剂在表皮和真皮层中分布的利多卡因含量明显增加而且利多卡因的经皮渗透量又与水相的量以及助表面活性剂/表面活性剂的比值有关如使用甘油油酸-PEG-硬脂酸盐体系比使用甘油油酸-PEG-氢化蓖麻油体系可显著提高利多卡因的经皮渗透量。Lee等[10]研制了一种既能增加亲水性药物吸收又能增加疏水性药物吸收的微乳。以水和异丙基肉豆蔻酸盐分别作为水相和油相吐温-80作乳化剂同时加入了经皮吸收促进剂N-甲基吡咯烷酮和油烯乙醇组成的混合物（不会破坏微乳结构）。比较了含以上组成的W/O型微乳和O/W型微乳中利多卡因的转运发现O/W型微乳有更大的透过量（P＜0.05）。用该O/W型微乳对疏水性药物（如利多卡因游离碱、雌二醇）和亲水性药物（如利多卡因盐酸盐、地尔硫艹卓盐酸盐）的经皮转运实验表明该微乳可明显增加药物的渗透性：利多卡因游离碱的渗透量增大17倍雌二醇增大58倍利多卡因盐酸盐增大30倍而地尔硫艹卓盐酸盐的渗透量增大达520倍。这种新的微乳系统是经皮转运药物的良好载体。3作为注射给药的载体微乳具有热力学稳定可热压灭菌也可微膜滤过；黏度低注射时不引起疼