对仿制药研发“两座大山”的深入解析(溶出度部分)、引.ppt

谢沐风上海市食品药品检验所[e-mail]请大家将手机调至“振动”档！(包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等)谢谢您的配合！本人工作经历与行业成长史的融合★2003年8月~2004年2月承蒙单位领导厚爱、公派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国家药品检验所）进修主要收获如下：(1)通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料并在老师指导下掌握了技术审评要点与审评“门槛”知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失……（引申至技术门槛与批准数量的关系）★如口服固体制剂仿制药研发要求★★连续三批、每批10万片。★批批样品多条溶出曲线均与原研品一致（再辅以有关物质的“锦上添花”）★今后市场抽查只抽“多条溶出曲线”(2)掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方法即药品质量不仅可以生产出来也可以检验出来。关键就看设定的检测法/检测指标能否“一针见血、切中要害”这也是我们药检人员工作中应不懈追求的挑战！从而指导我们如何更科学有效地开展工作（口服固体制剂关键性评价指标——多条溶出曲线）★片剂/硬胶囊：多条溶出曲线/释放曲线、崩解时限（如需要）、有关物质、含量均匀度、硬度/脆碎度。★注射用粉末：(1)表面层次指标：有关物质、溶液颜色、溶液澄清度、水分、pH值、无菌、热原/内毒素和不溶性微粒等。(2)深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等→复溶/溶解时间(3)其时恰逢该国《药品品质再评价工程》如火如荼开展师从该项工程技术负责人全面系统地学习了溶出度技术理念与应用。该国彼时情况与我国现今极为相似日本采用“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂进行了与原研品一致性的再评价工作”。（该国注射剂仿制药很少无必要进行）。(4)系统学习了《ICHQ系列指导原则》该系列《指导原则》是本行业的精髓与核心可谓“武林秘籍”和“葵花宝典”如能融会贯通、举一反三定可成为业内研发高手！回国后所做的主要工作：三、2009年5月起担任国家食品药品监督管理局市场监督办公室顾问在“全国评价性抽验工作”中全面引入了体外多条溶出曲线这一检测手段收到显著效果。四、2010年为国家药品审评中心翻译了《日本橙皮书——近700个品种的溶出曲线数据库》。五、2012年6月起作为专家组成员参与到国家仿制药一致性评价工作中。负责撰写《如何测得原研品多条特征溶出曲线指导原则》和《如何比较仿制制剂与原研制剂体外溶出曲线指导原则》以及各品种具体测定法。本人体会十分荣幸有这样一个机会——与大家交流、研讨！对固体制剂的关注点与着眼点：对质量标准中各项指标的深入剖析对质量标准中各项指标的深入剖析只有溶出度/释放度才是溶出度核心理念★多条溶出曲线是——口服固体制剂的“指纹图谱”！★“多条溶出/释放曲线的测定”不同来源的同一药品间生物利用度差异制药行业作为高科技行业的体现在哪里？药品疗效的优劣主要表现在——一个高品质药品（如原研制剂）患有该疾病的任何人群服用都会有一定的疗效和作用即有效性广。一个低品质药品（如仿制制剂）可能只会对患有该疾病的某一部分人群有效（如体内环境正常者）而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺乏者、年老体弱者）即有效性低。体外溶出度试验疗效的优劣如何将原料制成（固体）制剂消化道环境（用pH值表达）蠕动强度（虽年龄增长、减弱）人体内消化道各器官的变化范围胃酸随年龄变化统计表（日本学者2001年发表的统计数据）从专业角度看：疗效的优劣即药物在体内吸收的多寡是与生物利用度紧密相关的。优质药品可在任何体内环境下（即pH值的宽范围内）都有一定的崩解、溶出即对任何人群均有较高的生物利用度。劣质药品可能只在一种体内环境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差生物利用度也就很低。如果某制剂仅在pH1.2条件下体外溶出较好在pH6.8条件下体外溶出较差结果也许只能保证对于胃酸正常的患者吸收良好而对胃酸缺乏的患者可能就会很差了。溶出度试验装置/转速与消化道蠕动的关系一个优质药品在采用一定的装置与转速条件下（通常认为桨板法/50转最接近中老人人群）应在pH值的宽范围内（即多种溶出介质中）尽可能均有一定溶出与释放这样就可保证该药品用于人体时可在各种体内环境下对任何体质患者均有一定疗效！100转0由此可见溶出度（释放度）研究一定要全面、即多pH值溶出曲线的测定