《药物化学》教学笔记局部麻醉药局部麻醉药(Local.doc

《药物化学》教学笔记局部麻醉药10局部麻醉药(Localanesthetics)（注：通过这一部分的教学使学生掌握典型药物的结构、性质及合成方法；局部麻醉药的构效关系。熟悉局麻药的分类及研究发展的过程；了解常用局麻药的临床作用特点。）[教学内容]：局部麻醉药是指当局部使用时能暂时、完全地和可逆地阻断神经传导功能的方法即在意识为消失的情况下使身体的某一部分失去感觉以便进行外科手术的一类药物。理想的局部麻醉药应具有以下特征：①对组织无刺激；②作用限于神经组织；③产生麻醉的诱导期短；④持续作用时间足够长；⑤全身性毒性低；⑥溶于水等。局部麻醉药按化学结构分为：对氨基苯甲酸酯及苯甲酸酯类（盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因等）、酰胺类（利多卡因、布比卡因等）、氨基酮类（达可罗宁等）、氨基醚类（奎尼卡因等）等。一、对氨基苯甲酸酯及苯甲酸酯类局部麻醉药（一）对氨基苯甲酸酯及苯甲酸酯类局部麻醉药的发现临床最早使用的局部麻醉药是从南美洲古柯树叶中提取出的可卡因（Cocaine）于1884年正式用于临床。可卡因毒性较大有成瘾性其水溶液不稳定消毒时易水解失效且来源有限。因此开始改变结构进行可卡因合成代用品的研究以期得到更理想的局麻药。可卡因的结构式为可卡因的水解方程式可卡因（-）爱康宁苯甲醇甲醇可卡因的水解产物均无局麻作用。因此推测其局麻作用与分子内的酯键有密切关系。当一其它羧酸代替苯甲酸与（-）爱康宁形成酯。麻醉作用降低或完全消失。此外从爪哇古柯树叶中提取出的生物碱托哌可卡因其分子内不存在羧酸甲酯结构同样具有较强的局麻作用。由此说明苯甲酸酯在可卡因的局麻作用中起重要作用。托哌可卡因的结构式后来又发现了两个六氢吡啶的衍生物——α-优卡因和β-优卡因两者均有类似可卡因的局麻作用其水溶液较稳定毒性也低。由此说明爱康宁的结构并非必要。α-优卡因β-优卡因认识到苯甲酸酯的重要性后便开始了苯甲酸酯类化合物局部麻醉作用的研究。先后得对氨基苯甲酸乙酯、阿索方和新阿索方等具有较强局麻作用的化合物。阿索方新阿索方由于对氨基苯甲酸酯类化合物的水溶性太小不能供注射应用而制成盐酸盐的酸性又太强也不能应用。为了克服此缺点有合成了一系列的对氨基苯甲酸氨代烷基酯。在1904年合成了局麻作用优良的普鲁卡因。普鲁卡因（二）代表药物盐酸普鲁卡因(ProcaineHydrochloride)1.结构式2.理化性质本品为白色结晶或结晶粉末mp.154-157℃易溶于水略溶于乙醇微溶于氯仿。2%水溶液pH为5-6.5。本品在固体或结晶状态下稳定其水溶液不稳定易水解或氧化（因有酯基存在）。相对而言在酸性条件下水解较慢在碱性条件下水解加速水解反应如下所示。水溶液最稳定的pH值为3-3.5。所以本品注射液要用稀盐酸调pH至该范围。本品由于有芳伯氨基对光敏感易发生自身氧化反应需避光保存。本品的水解产物对氨基苯甲酸对人体会产生刺激性故药典中规定对注射液中的对氨基苯甲酸要进行限度检查。在长期保存或高温下会产生苯胺苯胺进而氧化为有颜色的物质使注射液变黄影响药品质量。利用本品的芳伯氨基的特征反应：在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐加碱性萘酚试液生成红色偶氮化合物可鉴别。3.合成路线（联系有机化学的相关内容介绍基团间的转化比如：氨基可有硝基还原得到羧基可通过对甲基的氧化来获得酯基由酸和醇脱水形成）本品是国内外临床广泛应用的基本药物之一。本品在体内进入神经组织速度很快降解速度亦快无积蓄被酯酶水解。4.普鲁卡因的结构改造由于普鲁卡因的局麻作用还不够强也不够稳定易于水解为克服其缺点又合成了许多对氨基苯甲酸酯类化合物。作用强度增强延长作用时间。常用药物如下：布它卡因徒托卡因二甲卡因普鲁卡因胺二、酰胺类在酰胺类局部麻醉药中最早合成的化合物为尼万宁由于其刺激性套大而不能用作局部麻醉药。到30年代人们研究发现利多卡因具有局部麻醉作用且作用比普鲁卡因强2倍具有中等脂溶性穿透力较强作用快时间长适用于各种局部麻醉。利多卡因尼万宁（一）代表药物盐酸利多卡因：LidocaineHydrochloride1.结构式2.理化性质本品为白色结晶性粉末mp.75