PEG化pH敏感型纳米凝胶负载抗肿瘤药物的设计、合成及性.pdf

主席：螂汝锻承．枷员：娶霄翔铆乏熏大絮列杰援蘑辱钰舍移蟠笱Ч薪淌合肥工业大学答辩委员会签名：ぷ鞯ノ弧⒅俺委导本论文经答辩委员会全体委员审查确认符合合肥工业大学硕士学位论文质量要求。学位论丈作者签名：丧嗍Ⅲ哪学位论文版权使用授权书向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘允许论文被查阅和借阅。本人授权签字日期：乃月“日堇耋签字日期：抽年抡救本学位论文作者完全了解金目垦工些太堂有关保留、使用学位论文的规定有权保留并工业大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。Ｃ艿难宦畚脑诮饷芎笫视帽臼谌ㄊ学位论文作者毕业后去向：工作单位：通讯地址：电话：邮编：敏感型纳米凝胶负载抗肿瘤药物的设计、合成及性质研究摘要由于苄圆睿视寐纫宜崮贫云涮腔飞系聂腔氚被腥〈物的粒径随之增加肿恿看升至时交联产物的平均粒径从聚合物一药物传递系统在肿瘤治疗中有着其他技术所没有的优势能够提高药物的水溶性、稳定性降低毒副作用延长半衰期提高药物的生物利用度若有针对的采用合适的物理化学方法对药物载体进行修饰还可赋予药物对肿瘤组织的被动靶向性。本文在本实验室前期研究的基础上选取了广泛应用的壳聚糖途乙二醇魑3跏荚希贼腔彩骷桶邹悸ù这两种抗瘤谱广但自身存在性质缺陷的小分子抗肿瘤药物为药物模型设计并制备了两大类型四种新型的聚合物一药物传递系统它们均为全新的结构或结构组合并将传统的制剂技术与化学改性方法相结合期望在能够保证药物的水溶性、稳定性、半衰期等化学、药效学参数合格的同时赋予系统更多更优良的传输性能如提高载药量、增加对肿瘤细胞的被动靶向性等。到羧甲基壳聚糖综合考虑水溶性及氨基剩余含量两个因素选取取代度为氨基剩余含量为．サ聂燃谆蔷厶俏T霞绦蟹从Α以单甲氧基聚乙二醇为原料在佐逑抵校腔谎化成醛基再在水相中与羧甲基壳聚糖进行接枝反应随着反应中氨基摩尔量与醛基摩尔量的投料比的加大接枝量从．ド仙ィ唤又λ纬傻慕束结构在水溶液中自主装形成规整的形貌为外面附着浅浅层的小球粒子粒径在纳米级别且载体的载药稳定性较好在水中浸泡数日基本未发生明显变化反应温度及反应时间的变化均会导致粒子粒径发生变化；负载羟基喜树碱的载药量为ィ辉谔逋饽Ｄ馍砘肪车幕撼迦芤褐校┪锸头懦氏窒灾缓释效应释放过程符合扩散溶蚀动力学模型受多种因素的共同作用同时由于希夫碱的连接键使得药物在拟肿瘤组织的环境中释放量最大在中其次在中最小这是因为结构中未反应的氨基会发生凝胶化的现象使得释放介质进入载体后被锁住堵塞药物扩散通道释放量较的偏中性环境中小。以两端均醛化的含有双官能团的醛化T嫌媵燃谆蔷厶墙薪涣反应制备了同样以希夫碱键连接的网状凝胶结构在水溶液中呈现分散较好的方形结构粒子粒径在纳米级别随着参与反应的肿恿康脑黾樱涣2；由于粒子大小的差别导致负载白藜芦醇的载药量不同半径较小的产物因其相对较大的比表面积导致载药量大随着参与反应的肿中释放量最大之外两种药物模型均在的酸性环境中释药量大于环量的加大所得交联产物负载白藜芦醇的载药量分别是ァ．ァ．％、ズ．ィ灰┪镌谀Ｄ馍砘肪车幕撼迦芤褐械氖头乓渤氏窒灾幕菏托应由于希夫碱的连接键使得药物在拟肿瘤组织的环境中释放量最大而在另外两种环境中释放量较小相对稳定初步实现所设计的肿瘤被动靶向。基于将传统制剂技术与化学改性将结合的设计理念本文以醛化的蛉┗疨T希捎萌芗凉渤恋矸ㄖ票噶唆腔彩骷睿┗痬／醛化烫宸稚⑻逵氚邹悸ù迹┗疨／醛化固体分散体实验结果表明制备成固体分散体后及那拷峋ё刺馄苹担物均较好的溶解在载体材料中在文中的反应投料比下的溶解度最大提高了倍娜芙舛茸畲筇岣吡倍；且两种固体分散体在水溶液中均能自主装成稳定的纳米小球水分散性好不黏粘；在制备过程中改变溶剂的挥发时间及反应温度均会改变产物在水中的分散状态随着溶剂蒸发速度的减缓或反应温度的增加所制得固体分散体水溶液的透光率上升水分散性变好；与羧甲基壳聚糖反应后两种药物在缓冲溶液中的释放比第一大类模型药物的释放更加缓慢对应于释放需要突破双重阻碍的理论结构中存在的固体分散体自身的释放特性也影响最终结构的释药量除了在这一模拟肿瘤组织环境境中的与固体分散体的药物释放量大小相一致；固体分散体中药物的释放较最终结构而言是快的相同时间内单纯固体分散体中药物的释放量远小于网状凝胶微球中药物的释放量这是由于相对疏水的羧甲基壳聚糖在分散体表面形成保护网阻