一种氘代乐伐替尼的精制方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108863929A(43)申请公布日2018.11.23(21)申请号201810682754.8(22)申请日2018.06.27(71)申请人湖南华腾制药有限公司地址410205湖南省长沙市高新开发区文轩路27号麓谷钰园C2幢N单元1308号(72)发明人陈芳军王岳奇(51)Int.Cl.C07D215/48(2006.01)C07B59/00(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种氘代乐伐替尼的精制方法(57)摘要本发明公开了一种氘代乐伐替尼的精制方法。精制操作步骤为：将氘代乐伐替尼的粗品加入到甲醇、水、氢氧化钠、活性炭的混合溶剂中，加热至64～68℃微回流状态，继续回流搅拌2～6小时，趁热过滤，滤液搅拌冷却析晶至2～6℃，保温6～8小时，接着过滤，真空干燥，得到氘代乐伐替尼的纯品，纯度大于99.5％，单杂含量小于0.1％，总杂含量小于0.5％，符合一般药物含量的要求。CN108863929ACN108863929A权利要求书1/1页1.一种氘代乐伐替尼的精制方法，通过如下步骤降低具有式I结构的杂质含量，精制步骤为：步骤1)将氘代乐伐替尼的粗品加入到甲醇、水、氢氧化钠、活性炭的混合溶剂中，氘代乐伐替尼粗品与混合溶剂中甲醇、水、氢氧化钠、活性炭的质量比等于1:10～25:15～25:1～5:0.5～2.5，加热至微回流状态，体系温度为64～68℃，继续回流搅拌2～6小时；步骤2)趁热过滤，趁热过滤的体系温度不低于35℃；步骤3)滤液搅拌冷却析晶至2～6℃，保温6～8小时；步骤4)然后过滤，用50％甲醇水溶液洗涤滤饼；步骤5)将滤饼在45～55℃下真空干燥15～24h，得到纯度和单杂含量合格的氘代乐伐替尼纯品。2CN108863929A说明书1/3页一种氘代乐伐替尼的精制方法技术领域[0001]本发明属于药物化学领域，特别涉及一种氘代乐伐替尼的精制方法。背景技术[0002]中国专利CN2018105615621报道了一种氘代乐伐替尼的[0003][0004]的制备方法，如下所示，[0005][0006]第三步反应主要存在的下式所示的杂质化合物I，[0007]1[0008]其结构通过核磁共振氢谱和质谱确认：H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.84(brs,1H),7.47(d,J＝3.95Hz,1H),6.79(s,1H),6.63(d,J＝3.95Hz,1H),4.95(brs,1H),3.42(s,1H),0.61～0.47(m,4H)；ESI/MS：m/z＝431(M+H)+。根据专利中报道的后处理方法，所得产品纯度为98.4％，杂质I的含量为0.15％～0.32％。不符合一般药品质量标准中有关单杂含3CN108863929A说明书2/3页量低于0.1％的要求。而且，由于杂质含量过高，在药物的质量研究过程中，必须对杂质I进行相关毒理实验研究，从而会大大增加药物研发的成本和风险。发明内容[0009]本发明提供了一种氘代乐伐替尼的精制方法，目的是解决产品纯度低，主要杂质I含量过高的问题。[0010]本发明的目的是通过如下步骤实现的：[0011]步骤1)将氘代乐伐替尼的粗品加入到甲醇、水、氢氧化钠、活性炭的混合溶剂中，氘代乐伐替尼粗品与混合溶剂中甲醇、水、氢氧化钠、活性炭的质量比等于1:10～25:15～25:1～5:0.5～2.5，加热至微回流状态，体系温度为64～68℃，继续回流搅拌2～6小时；[0012]步骤2)趁热过滤，趁热过滤的体系温度不低于35℃；[0013]步骤3)滤液搅拌冷却析晶至2～6℃，保温6～8小时；[0014]步骤4)然后过滤，用50％甲醇水溶液洗涤滤饼；[0015]步骤5)将滤饼在45～55℃下真空干燥15～24h，得到纯度和单杂含量合格的氘代乐伐替尼纯品。[0016]优选的氘代乐伐替尼粗品与混合溶剂中甲醇、水、氢氧化钠、活性炭的质量比为乙醇：水：氢氧化钠：活性炭＝1:1:13～20:15～20:2～4:0.5～2。[0017]优选的趁热过滤的体系温度不低于40℃。[0018]优选的真空干燥的时间为15～20h。[0019]本发明操作简单、周期短、产品纯度高、单杂含量可控。具体实施方式[0020]实施例1[0021]在500ml三口烧瓶中加入2.7g含量为98.4％的氘代乐伐替尼粗品，再依次加入33g甲醇、38g水、5g氢氧化钠、1.25g活性炭，开启搅拌，加热至微回流状态，体系温度为64～68℃，继续回流搅拌2小时，趁热过滤，过滤时保持体系温度不低于40℃，滤液搅拌冷却析晶至2℃，保温搅拌6小时，然后过滤，用50％甲醇水溶液洗涤滤饼，将滤饼真空干燥，真空干燥箱温度设置为50℃，干