非胰岛素类降糖药的临床应用和研发进展.docx

非胰岛素类降糖药的临床应用和研发进展糖尿病是一种常见的代谢性疾病。我国目前糖尿病患者达3100万人其中20到74岁居民的糖尿病患病率已达到3.21%年增长率达10%以上平均每年增加150万人以上。随着人口老龄化、工作节奏加快物质生活水平提高而文化和保健意识相对滞后使糖尿病患病率逐年升高兼之目前糖耐量降低（IGT）的患病率已高达4.42%意味着将来会有更多的人会受糖尿病的困扰。糖尿病共有4种类型：胰岛素依赖型、非胰岛素依赖型、营养不良型和其他类型其中非胰岛素依赖型占90%以上主要是通过服用口服降糖药来治疗。本文对目前临床常用的非胰岛素类降糖药和处于研发中的非胰岛素类降糖药作一阐述。1目前临床常用的口服降糖类产品目前临床常用的口服降糖药有5类：双胍类、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、磺脲类和餐时血糖调节剂。1.1双胍类该类产品包括苯乙双胍和二甲双胍前者由于有引起乳酸性中毒的危险因而在欧美国家已被淘汰我们国内也极少使用。二甲双胍导致乳酸性中毒的报道很少且引起低血糖的副作用发生率低因此更为安全。目前二甲双胍是临床一线用药可单独用于治疗2型糖尿病尤其是肥胖、血脂异常、高血压或高胰岛素血症的2型糖尿病患者可首选二甲双胍；单用磺脲类或双胍类有效但未达到良好控制者可两类药物联合应用。此外二甲双胍可防治微血管及大血管并发症有关文献报道二甲双胍具有直接和间接的心血管保护作用：降低血糖改善心脏舒张期功能降低总胆固醇降低极低密度脂蛋白胆固醇增加高密度脂蛋白胆固醇降低氧化应激；改善血管顺应性降低纤溶酶原激活物抑制剂降低血小板凝集性和黏着性等。二甲双胍可用于多囊卵巢综合征伴有胰岛素抵抗和雄激素增多者但不适用于妊娠或哺乳妇女可抑制消化道对维生素B12的吸收导致大细胞性贫血。1.2α-糖苷酶抑制剂α-糖苷酶抑制剂是于20世纪80年代上市目前临床常用阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等其中阿卡波糖应用最广泛。该类药物的主要适应证为单独应用于单纯饮食控制的2型糖尿病或与磺脲类和双胍类联合应用治疗2型糖尿病无心血管副作用不易发生低血糖。其中阿卡波糖对餐后血浆胰岛素及甘油三酯降低有关可减轻体重对代谢综合征各组成部分均有益从而降低心血管病病死率。阿卡波糖可防止糖耐量降低转化为糖尿病国内杨文英医生报道该品种能使糖耐量降低转化为糖尿病的发生率降低87.8%。该类产品不宜用于炎症性肠道疾病、结肠溃疡、肠麻痹、胃肠梗阻、消化道吸收障碍的胃肠病患者;禁用于肝硬化者肾功能减退(血肌酐>177μmol/L)不用于妊娠、哺乳期妇女及儿童患者。使用时若发生低血糖应补充葡萄糖而不宜补给碳水化合物和蔗糖类不良反应有腹胀、腹泻和缺铁性贫血等。1.3噻唑烷二酮类该类产品是新一代糖尿病治疗药物能改善胰岛素抵抗故又称为胰岛素增敏剂。这类药物的主要适应征为2型糖尿病单独或与其他口服降糖药联合应用对肥胖和严重胰岛素抵抗的患者效果较好；适用于非糖尿病胰岛素抵抗状态如肥胖、高血压、多囊卵巢综合征等治疗糖耐量降低干预其向糖尿病发展。该类药物还有改善脂质谱、提高胰岛素敏感性、保护血管、抑制炎症、降低血凝和促进纤溶的作用。目前临床常用罗格列酮和吡格列酮。该类产品的主要不良反应为心脏毒性作用FDA已要求在罗格列酮和吡格列酮的标签上增加关于心衰风险的警告。1.4磺脲类磺脲类是经典的口服降糖药于1956年开始应用目前已广泛用于临床。在目前常用的磺脲类产品中格列本脲作用最强但易引起低血糖；格列吡嗪作用快而短适合老年糖尿患者；格列喹酮对肾脏作用最小可用于糖尿病肾病患者；格列齐特和格列美脲是新一代磺脲类药除了能刺激胰岛素分泌外还有模拟或增强胰岛素的作用。该类产品的主要不良反应为低血糖。1.5餐时血糖调节剂餐时血糖调节剂是一种模拟生理性胰岛素分泌的新型降血糖药目前临床上常用瑞格列奈和那格列奈。该类产品的优点是:短效低血糖发生率低；肾功能不全者可以使用；进餐时服用不进餐不服用依从性好。禁忌范围:妊娠及哺乳妇女12岁以上儿童以及严重肝功能不全的患者。2口服降糖类产品研发进展2.1二甲双胍新型制剂二甲双胍作为口服降血糖药具有半衰期短(2～6h)生物利用度低（40％～60％）给药剂量大（1000～2550mg/d）每日服药次数多胃肠道不良反应发生率高等特点。因此目前市场上已出现了各种制剂可供患者选择。2.1.1口服溶液剂根据流行病学调查随着年龄的增长糖尿病发病率越来越高60岁以上患者达18.3%且老年人吞咽药片困难其中有45%的患者有吞咽困难症状。500g/L