阿司匹林抵抗产生机制和防治.docx

阿司匹林抵抗产生机制和防治【摘要】阿司匹林属于非甾体类抗炎药尽管被广泛应用于临床已有百余年但有关其作用机制及临床应用的研究一直在进行。阿司匹林由最初的被用于解热、镇痛、抗炎等逐渐转变到用于抗血栓尤其在心血管事件的二级预防中应用最广减少了大约25%的心血管事件的发生。临床上有5%～60%的患者虽常规服用阿司匹林却不能有效地抑制血小板的活性这种现象被称为阿司匹林抵抗。导致这种现象的确切原因还不明确可能与药物间的相互作用、剂量不足等有关。但到目前为止仍无法用同一机制解释所有的阿司匹林抵抗并且很多研究所得出的结果是矛盾的。因此认为在具有阿司匹林抵抗的人群中可能存在一定的群体特征性也正因如此导致了阿司匹林抵抗的复杂性。期望用同一机制解释所有的阿司匹林抵抗现象是不可行的应当针对不同群体做更多的研究工作。按照传统中医理论结合心血管疾病多病程较长且在存在阿司匹林抵抗的人群中多反复发作等特点应将其归属于络病的范畴。联合应用具有扶正化浊活血解毒通络功效的中药发挥中医中药辨证论治和整体调节的优势也许可以解决具有不同群体特征性的阿司匹林抵抗的问题从而更有效地预防心血管疾病的发生。【关键词】阿司匹林阿司匹林抵抗（aspirinresistanceAR）是指阿司匹林不能预防血栓形成事件的发生或不能有效抑制血小板聚集和血栓素形成的一种现象［1］。目前用来评价阿司匹林及其他抗血小板药物的实验技术虽然较多但尚未形成规范达成共识的检测方法和技术更少。据统计5%～60%的病人会产生阿司匹林抵抗从而导致重大血管事件发生的危险性相应增高［1］。1AR产生的可能机制AR可能与血小板激活的替代途径、阿司匹林对血栓素的生物合成不敏感、药物间的相互作用以及阿司匹林剂量过低等因素相关。到目前为止很难用某一种机制解释清楚所有的AR现象但不可否认的是AR存在一定的群体特征也就是在不同的人群当中不同的原因可能导致相同的特征结果。1.1与环氧化酶的关系环氧化酶（cyclooxygen-aseCOX）存在两种异构体即环氧化酶1（COX-1）和环氧化酶2（COX-2）。COX是花生四烯酸生成血栓素A2（thromboxaneA2TXA2）和前列腺素H2（prostaglandinH2PGH2）等前列腺素合成过程中的关键限速酶。阿司匹林的抗血小板效应主要是通过使COX-1失活而达到抑制血栓素A2合成的目的。对于AR的研究许多学者将眼光投向COX-2［2～4］。COX-2主要存在于血管内皮细胞、平滑肌细胞以及血小板中。COX-2为诱导酶可被细胞因子诱导激活在多种病理情况下作用增强是PGH2生成的另一条途径。即使接受阿司匹林治疗COX-2产生的PGH2亦可恢复血小板生成TXA2的能力并促进TXA2合成从而诱导血小板聚集。不同患者的血小板COX-2表达程度不同而且COX-2也存在于动脉粥样硬化斑块中的炎性细胞如单核细胞和巨噬细胞。当有炎症刺激时COX-2在有核细胞中的表达可增强10到20倍。阿司匹林对COX-2的抑制作用比COX-1低170倍因此阿司匹林需抑制90%以上的TXA2生成才能发挥其抗血栓作用这可能是血小板中存在较高浓度COX-2的患者发生AR的一个机制。对于此类患者群祛除导致COX-2表达增强的诱因是较为理想的治疗措施单纯增加阿司匹林的剂量是不可行的。理论上讲可加用选择性COX-2抑制剂如塞来考昔、罗非考昔等但由于两药合用的不良反应加大且选择性COX-2抑制剂对心脑血管疾病的影响一直存在争议［56］故对选择性COX-2抑制剂还需谨慎使用。鉴于此种情况可以选用一些能有效抑制血小板活性的中药及其有效单体与阿司匹林同用以达到增效的目的或作为阿司匹林的替代药用于心脑血管疾病的二级预防。已有研究证实生姜中的提取物———非洲豆蔻醇有很好地抑制血小板聚集的功效可考虑作为阿司匹林的替代药［7］但这方面还需要做更多的研究和探索。1.2药物间的相互作用在心血管事件的二级预防中除服用阿司匹林外病人常需同时服用降脂药、降糖药以及其他非甾体类抗炎药等而这些药物与阿司匹林之间可能存在一定的相互作用。对于诸如非甾体类药物布洛芬是否会对阿司匹林抑制血小板活性构成拮抗作用研究发现布洛芬可以竞争性地阻滞COX-1从而导致AR的发生［8］。但是新近研究又否认了这一指控［9］在健康受试者中服用阿司匹林81mg/次1次/d连续8d然后随机分为两组一组加服布洛芬400mg/次3次/d连续10d另一组加服安慰剂结果表明布洛芬治疗组在对血栓素B2的抑制作用方面与安慰剂组相比差异无统计学意义。因此必须认真去思考如下问题:（1）在心血管事件的二级预防中单用阿司匹林是不现实的多种药物共用是客观存在的;（2）相同的研究出现不同的结果除了进一步考察研