硫酸卡维地洛的结晶、其制备方法及其在医药上的应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局*CN102336701A*(12)发明专利申请(10)申请公布号CN102336701A(43)申请公布日2012.02.01(21)申请号201010237884.4(22)申请日2010.07.26(71)申请人江苏恒瑞医药股份有限公司地址222002江苏省连云港市新浦区人民东路145号(72)发明人孙飘扬武乖利吴玉霞陈永江(74)专利代理机构北京戈程知识产权代理有限公司11314代理人程伟(51)Int.Cl.C07D209/88(2006.01)A61K31/403(2006.01)A61P9/12(2006.01)A61P9/04(2006.01)A61P9/10(2006.01)权利要求书2页说明书8页附图12页(54)发明名称硫酸卡维地洛的结晶、其制备方法及其在医药上的应用(57)摘要本发明涉及硫酸卡维地洛的结晶、其制备方法及其在医药上的应用，特别是治疗高血压、充血性心力衰竭和心绞痛药物硫酸卡维地洛A型、B型、C型和D型结晶及其制备方法和用途。该制备方法包括将任意晶型或无定型的硫酸卡维地洛固体用常规的极性有机溶剂以及它们的水溶液进行结晶得到A型、B型、C型或D型结晶。本发明所公开的硫酸卡维地洛晶型具有良好的结晶形态，所用结晶溶剂低毒、低残留。按本发明方法制备的硫酸卡维地洛结晶体可更好地用于临床治疗。CN102367ACCNN110233670102336711A权利要求书1/2页1.一种硫酸卡维地洛的A型结晶，其特征在于具有如图1所示的粉末X-射线衍射图，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度和晶面间距d值表示的X-射线粉末衍射在13.90(6.36)处的特征峰最强。2.一种制备如权利要求1所述的硫酸卡维地洛A型结晶的方法，其特征在于包括下述步骤：1)将任意晶型或无定型的硫酸卡维地洛加热溶解于适量的极性有机溶剂水溶液中，放置冷却析晶，所述的极性有机溶剂选自下述溶剂中的一种或多种：乙醇、异丙醇或丙酮；2)过滤，洗涤；于20～80℃真空干燥。3.如权利要求2所述的制备硫酸卡维地洛A型结晶的方法，其中所述的加热溶解温度是指溶液回流的温度。4.如权利要求2所述的制备硫酸卡维地洛A型结晶的方法，其中所述的冷却是指自然冷却至室温。5.一种硫酸卡维地洛的B型结晶，其特征在于具有如图3所示的粉末X-射线衍射图，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度和晶面间距d值表示的X-射线粉末衍射在18.00(4.92)处的特征峰最强。6.一种制备如权利要求5所述的硫酸卡维地洛B型的制备方法，其特征在于包括下述步骤：(1)将任意晶型或无定型的硫酸卡维地洛加热溶解于适量的甲醇水溶液中，放置冷却析晶；(2)过滤，洗涤；于20～60℃真空干燥。7.如权利要求6所述的制备硫酸卡维地洛B型结晶的方法，其中所述的加热溶解温度是指溶液回流的温度。8.如权利要求6所述的制备硫酸卡维地洛B型结晶的方法，其中所述的冷却是指自然冷却至室温。9.一种硫酸卡维地洛的C型结晶，其特征在于具有如图5所示的粉末X-射线衍射图，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度和晶面间距d值表示的X-射线粉末衍射在6.52(13.54)、7.38(11.97)处的特征峰最强。10.一种制备如权利要求9所述的硫酸卡维地洛C型结晶的方法，其特征在于包括下述步骤：1)将任意晶型或无定型的硫酸卡维地洛加热溶解于适量的甲醇中，放置冷却析晶；2)过滤，洗涤；于20～80℃真空干燥。11.如权利要求10所述的制备硫酸卡维地洛C型结晶的方法，其中所述的加热溶解温度是指甲醇回流的温度。12.如权利要求10所述的制备硫酸卡维地洛C型结晶的方法，其中所述的冷却是指自然冷却至室温。13.一种硫酸卡维地洛的D型结晶，其特征在于具有如图7所示的粉末X-射线衍射图，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度和晶面间距d值表示的X-射线粉末衍射在6.40(13.80)处的特征峰最强。14.一种制备如权利要求13所述的硫酸卡维地洛D型结晶的方法，其特征在于包括下2CCNN110233670102336711A权利要求书2/2页述步骤：1)将任意晶型或无定型的硫酸卡维地洛加热溶解于适量的乙腈水溶液中，放置冷却析晶；2)过滤，洗涤；于20～80℃真空干燥。15.如权利要求14所述的制备硫酸卡维地洛D型结晶的方法，其中所述的加热溶解温度是指溶液回流的温度。16.如权利要求14所述的制备硫酸卡维地洛C型结晶的方法，其中所述的冷却是指自然冷却至室温。17.如权利要求1所述的硫酸卡维地洛A型结晶、如权利要求5所述的硫酸卡维地洛B型结晶、如权利要求9所述的硫酸卡维地洛C型结晶、如权利要求13所述的硫酸卡维地洛D型结晶在制备治疗高血压、充血性心力衰竭和心绞痛的药物中的用途。18.一种药物组合物，其含有一种或多种如权利要求1所述的硫酸卡