一种萘夫西林酸的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局*CN102924481A*(12)发明专利申请(10)申请公布号CN102924481A(43)申请公布日2013.02.13(21)申请号201210447081.0(22)申请日2012.11.09(71)申请人桂林南药股份有限公司地址541004广西壮族自治区桂林市七里店路43号(72)发明人苏钦璐潘梅陈萍(74)专利代理机构桂林市持衡专利商标事务所有限公司45107代理人唐智芳(51)Int.Cl.C07D499/74(2006.01)C07D499/12(2006.01)权利要求书权利要求书1页1页说明书说明书55页页附图附图11页(54)发明名称一种萘夫西林酸的制备方法(57)摘要本发明公开了一种萘夫西林酸的制备方法，包括以下步骤：1)将2-乙氧基萘甲酸和过量的氯化亚砜进行氯化反应，得到酰氯液，减压蒸除氯化亚砜，残留物用二氯甲烷溶解，得到溶液A；2)在6-氨基青霉烷酸中加入三乙胺和二氯甲烷，搅拌直至溶液澄清，得到溶液B；3)将溶液A滴加于溶液B中进行缩合反应，滴加完毕后保温反应30～90min，得到溶液C；4)向溶液C中加入缓冲剂，得到溶液D；5)将溶液D进行酸化，分离出有机层，水洗，干燥，减压蒸除二氯甲烷，所得固体再用醇类溶剂重结晶，得到萘夫西林酸。本发明所述方法工艺简单易操作、后处理简单且收率高。CN102948ACN102924481A权利要求书1/1页1.一种萘夫西林酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：1)将2-乙氧基萘甲酸和过量的氯化亚砜进行氯化反应，得到酰氯液，减压蒸除氯化亚砜，残留物用二氯甲烷溶解，得到溶液A；2)在6-氨基青霉烷酸中加入三乙胺和二氯甲烷，搅拌直至溶液澄清，得到溶液B；3)将溶液A滴加于溶液B中进行缩合反应，滴加完毕后保温反应30～90min，得到溶液C；4)向溶液C中加入缓冲剂，得到溶液D；所述缓冲剂为醋酸钠、柠檬酸钠或磷酸二氢钠的水溶液；5)将溶液D进行酸化，分离出有机层，水洗，干燥，减压蒸除二氯甲烷，所得固体再用醇类溶剂重结晶，得到萘夫西林酸。2.根据权利要求1所述的萘夫西林酸的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述2-乙氧基萘甲酸和氯化亚砜的摩尔比为1：4.5～6.0。3.根据权利要求1所述的萘夫西林酸的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述6-氨基青霉烷酸与步骤1)中2-乙氧基萘甲酸的摩尔比为1.0～1.1：1；所述6-氨基青霉烷酸和三乙胺的摩尔比为1：1.5～2.5；所述二氯甲烷与步骤1）中2-乙氧基萘甲酸的摩尔比为20～35：1。4.根据权利要求1所述的萘夫西林酸的制备方法，其特征在于：步骤4)中，缓冲剂中的溶质与步骤1)中2-乙氧基萘甲酸的摩尔比为2.0～4.0：1。5.根据权利要求1～4中任一项所述的萘夫西林酸的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述氯化反应的条件为：将2-乙氧基萘甲酸和氯化亚砜加热至60～85℃条件下回流反应1.5～3h。6.根据权利要求1～4中任一项所述的萘夫西林酸的制备方法，其特征在于：步骤3)中，所述缩合反应的温度为10～20℃。7.根据权利要求1～4中任一项所述的萘夫西林酸的制备方法，其特征在于：步骤5)中，所述的醇类溶剂为含有1～4个碳的醇中的任意一种。8.根据权利要求1～4中任一项所述的萘夫西林酸的制备方法，其特征在于：步骤5)中，是将溶液D酸化至pH=1～4。2CN102924481A说明书1/5页一种萘夫西林酸的制备方法技术领域[0001]本发明涉及半合成提抗生素萘夫西林钠，具体涉及一种萘夫西林钠中间体萘夫西林酸的制备方法。背景技术[0002]萘夫西林酸是制备第三代青霉素萘夫西林钠的关键中间体，对合成高质量的萘夫西林钠具有重要的作用。现有关于萘夫西林酸的制备合成方法的文献较少，其中有如SIDNETS.WALKENSTEIN(J.Pharm.Sci.1963,52(8):763)报道的萘夫西林酸合成方法是将2-乙氧基-1-萘甲酸、氯化亚砜和二甲基酰胺在二氯甲烷中进行酰氯化反应，三者的摩尔比为1：1.41：0.07，反应结束后再与6-氨基青霉烷酸(6-APA)在10℃以下的低温条件下进行综合反应1.5小时，制得萘夫西林酸，收率为41%，但方法收率较低。公开号为CN101781315A的发明专利公开了以1-氯甲酰基-2-乙氧基萘的二氯甲烷溶液与6-APA的三乙胺盐的二氯甲烷溶液缩合反应；但该方法的工艺较复杂。公开号为CN101456869A的发明专利公开了一种萘夫西林钠的合成方法，在有机碱催化剂存在下，向2-乙氧基-1-萘甲酸的有机溶液中滴加氯化亚砜，回流反应制备酰氯液；将6-APA溶解在三乙胺的有机溶剂中，滴加入酰氯液中进行缩合反应，反应结束后，酸化使溶液分相，弃去水相，保留有机相，再碱化使溶液分相