双醋瑞因制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN105985242A(43)申请公布日2016.10.05(21)申请号201510040406.7(22)申请日2015.01.27(71)申请人邵阳学院地址422000湖南省邵阳市邵阳学院七里坪校区科技处(72)发明人刘进兵王子厚吴凤艳(51)Int.Cl.C07C69/16(2006.01)C07C67/08(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称双醋瑞因制备方法(57)摘要本发明涉及双醋瑞因（式一）的合成路线及制备方法，所述制备方法按照以下步骤：化合物（1）经1-氯-2，5-二甲氧基苯合成，再以2,5-二甲氧基-4-氯苯甲醛和丁二酸二乙酯为原料，经缩合反应得化合物（3），化合物（3）经环合得化合物（4），化合物（4）经脱保护、氧化得化合物（5），化合物（5）经水解、环合得化合物（7），化合物（7）再经过脱保护、水解、酯化得目标化合物双醋瑞因。本发明操作简单、反应易控、原料易得、产物容易分离，避免了采用含铬氧化剂，解决了铬的残留问题，成本低，适宜工业化生产。式一。CN105985242ACN105985242A权利要求书1/1页1.权利要求1所述的双醋瑞因制备方法，其特征在于化合物2的合成所使用的原料为普通的化工原料，反应温度在60-100℃，所使用的碱可为无机碱或有机碱，如：碱金属的碳酸盐，吡啶，哌啶，四氢吡咯；其特征在于第二步缩合反应所采用的碱可为氢化钠、氢化钙；产品无需纯化，可直接用于下一步反应。2.权利要求1所述的双醋瑞因制备方法，其特征在于化合物4的合成采用的羧酸盐可为醋酸钠，醋酸钾；反应需在惰性气体保护下反应。3.权利要求1所述的双醋瑞因制备方法，其特征在于化合物5的合成过程采用了硝酸铈铵，溶剂可以采用乙腈或丙酮。4.权利要求1所述的双醋瑞因制备方法，其特征在于化合物6的合成采用了两种不同的方法。5.权利要求1所述的双醋瑞因制备方法，其特征在于化合物7的合成中所采用的三乙胺可以用碱金属的碳酸盐、吡啶、哌啶代替。6.权利要求1所述的双醋瑞因制备方法，其特征在于化合物8的合成中所采用的三氯化铝可用其他路易斯酸或质子酸代替，如三氟化硼、硫酸、磷酸；三氯化铝的量是原料用量摩尔数的2-25倍。2CN105985242A说明书1/5页双醋瑞因制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种治疗关节炎药物双醋瑞因新路线及制备方法，属于药物生产技术领域。背景技术[0002]双醋瑞因是一种新的白介素1β（1L-1β）抑制剂，临床上主要用于治疗骨关节炎以及迟引性关节炎。近年研究发现，其对类风湿性关节炎、骨质疏松症、成人急性呼吸综合症及肺气肿都有良好的疗效。目前报道的双醋瑞因合成路线主要有两种：全合成法和半合成法。[0003]全合成法主要是以3-硝基邻苯二甲酸酐为起始原料，与间甲酚进行傅克反应，再经还原、环合和重氮化合物中间体大黄酚，再将大黄酚乙酰化和氧化得到二乙酰大黄素（CN200410103346.0；CN200610106762.5；CN200410103346.0）。[0004]该方法存在原料价格昂贵、生成工序繁琐、生产周期长及所用试剂毒性大等问题，不太适合于工业化生产。1998年Gemma等人(EP0822177A1)以2，3-二甲基苯甲醚和间氨基苯甲酸为原料，经过十步反应合成了双醋瑞因。该合成路线长，原材料消耗大，而且涉及到选择性酯化、氨基氧化等问题。2007年VanessaGonnot等人(TetrahedronLetters48(2007)7117–7119)以邻甲氧基苯甲醛和烷氧基取代的N,N-二乙基苯二甲酰胺为原料，首先在丁基锂的作用下，于-78oC下发生关环反应，然后进行氢化还原开环，再经过关环、氧化等步骤合成双醋瑞因。该合成路线要使用价格昂贵的丁基锂原料，而且在-78oC进行反应，不便操作。[0005]双醋瑞因的半化学合成法是以某些天然植物中提取出来的蒽醌类化合物为起始原料，再经过一系列的化学反应得到双醋瑞因。如：先用乙酸酐将芦荟苷酰化得到乙酰化芦荟苷，再用铬试剂将乙酰化芦荟苷氧化成二乙酰大黄酸（EP0636602）。或者采用铬试剂将芦3CN105985242A说明书2/5页荟素氧化为大黄醛，再用乙酸酐将其酰化为二乙酰大黄醛，然后将二乙酰大黄醛氧化为二乙酰大黄酸（CN200610028926.7）。[0006]这两种方法都使用了毒性较大的铬试剂，容易造成环境污染和产品中的铬残留。[0007]另外一种半合成法是采用胡桃醌法（Tetrahedron.1984,40(22)4751；LiebigsAnn.Chem.1981,2285）：1）以胡桃醌与6-甲氧基-4-甲基-2H-吡喃-2-酮经三步反应制得大黄酚，收率49.6%