一种1‑（3‑氯吡啶‑2‑基）‑3‑溴‑1H‑吡唑‑5‑甲酸的制备工艺.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN106187998A(43)申请公布日2016.12.07(21)申请号201610569400.3(22)申请日2016.07.20(71)申请人南通雅本化学有限公司地址226000江苏省南通市如东沿海经济开发区洋口化学工业园海滨四路26号(72)发明人吕剑牛跃辉吴争光(74)专利代理机构北京一格知识产权代理事务所(普通合伙)11316代理人滑春生(51)Int.Cl.C07D401/04(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种1-（3-氯吡啶-2-基）-3-溴-1H-吡唑-5-甲酸的制备工艺(57)摘要本发明涉及一种1-（3-氯吡啶-2-基）-3-溴-1H-吡唑-5-甲酸的制备工艺，包括3-氯-2-肼基吡啶的合成、2-（3-氯吡啶-2-基）-5-羟基吡唑-3-甲酸乙酯的合成、3-溴-1-（3-氯吡啶-2-基）-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成、3-溴-1-（3-氯吡啶-2-基）-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成和1-（3-氯吡啶-2-基）-3-溴-1H-吡唑-5-甲酸的合成五个步骤。本发明的优点在于：本发明直接采用乙醇钠溶液，与采用乙醇和金属钠相比，加快了反应，从而缩短了反应；同时，针对反应中残留的溴素，用亚硫酸氢钠进行去除，从而大大提高了产品的纯度，整个工艺，各反应条件都相对温和，适合工业化生产，且大大提高了产品的收率。CN106187998ACN106187998A权利要求书1/1页1.一种1-（3-氯吡啶-2-基）-3-溴-1H-吡唑-5-甲酸的制备工艺，其特征在于：所述制备工艺具体步骤如下：在反应瓶中加入2,3-二氯吡啶60～80g和质量浓度为95%的乙醇200～300ml，剧烈搅拌下滴加质量浓度为50%的水合肼100～150ml，滴加完毕后，加热回流20-30h，冷却至室温，有大量白色结晶析出，过滤，干燥得3-氯-2-肼基吡啶；在反应瓶中加入乙醇钠溶液100～150ml，然后在回流状态下加入3-氯-2-肼基吡啶25～30g，滴加马来酸二乙酯40～45g，约1-2h滴完，继续回流反应2-3h，然后降至室温，加15～25ml冰醋酸和250～350ml水，回收大部分溶剂后，往浓缩液中加入40～50ml质量浓度为95%的乙醇，析出固体，过滤，滤饼用质量浓度为40%乙醇洗涤，真空干燥得2-（3-氯吡啶-2-基）-5-羟基吡唑-3-甲酸乙酯；在反应瓶中加入2-（3-氯吡啶-2-基）-5-羟基吡唑-3-甲酸乙酯20～30g、三溴氧磷30～35g、乙腈200～250ml和二甲基甲酰胺20～25ml，加热回流4～5h，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌10～15min，再加入200～300ml二氯甲烷搅拌分层，合并有机层，用亚硫酸氢钠干燥，减压蒸馏，脱除溶剂得3-溴-1-（3-氯吡啶-2-基）-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯；在反应瓶中加入3-溴-1-（3-氯吡啶-2-基）-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯30～35g、浓硫酸20～25g、乙腈250～300ml，然后搅拌均匀，搅拌下滴加质量浓度为30%的双氧水进行回流，回流反应2～3h，缓慢倾入500～600ml水中，过滤，干燥得3-溴-1-（3-氯吡啶-2-基）-1H-吡唑-5-甲酸乙酯；在反应瓶中加入3-溴-1-（3-氯吡啶-2-基）-1H-吡唑-5-甲酸乙酯30～35g、氢氧化钠5～6g、甲醇100～120ml和水80～120ml，室温搅拌反应5～6h，减压蒸出甲醇，用乙醚萃取有机层，水相用浓盐酸酸化至pH=2，有固定析出，过滤，干燥得1-（3-氯吡啶-2-基）-3-溴-1H-吡唑-5-甲酸。2CN106187998A说明书1/4页一种1-（3-氯吡啶-2-基）-3-溴-1H-吡唑-5-甲酸的制备工艺技术领域[0001]本发明涉及药物中间体技术领域，特别涉及一种1-（3-氯吡啶-2-基）-3-溴-1H-吡唑-5-甲酸的制备工艺。背景技术[0002]无脊椎动物会导致农作物的严重减产，在高效农业中的危害巨大，如何生产一种高效、低毒、价格低廉以及对环境安全的农药迫在眉睫。氯虫酰胺是杜邦公司于2000年发现并开发的新型邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂，是一类高效、低毒和作用机制独特的新型鱼尼丁受体杀虫剂，而1-（3-氯吡啶-2-基）-3-溴-1H-吡唑-5-甲酸是合成氯虫酰胺关键中间体。氯虫酰胺主要作用机制是诱导昆虫鱼尼丁受体的活化、使内源钙离子库的释放，有光谱、残效期长、毒性低、与环境友好等优点，对鳞翅目害虫有特效。[0003]目前，氯虫酰胺市场前景看好，且在国内尚无大规模生产，因此研究其中间体1-（3-氯吡啶-2-基）-3-溴-1H-吡唑-5-甲酸的合成，至关重要。