一种奥美沙坦酯中间体杂质合成、鉴定的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN106749195A(43)申请公布日2017.05.31(21)申请号201611253398.5(22)申请日2016.12.30(71)申请人青岛黄海制药有限责任公司地址266101山东省青岛市崂山区科苑经四路17号(72)发明人刘传飞王丽萍李延顺王家会刘宁宁杨克宝陈晓涛(74)专利代理机构沈阳科苑专利商标代理有限公司21002代理人李颖周秀梅(51)Int.Cl.C07D403/10(2006.01)G01N24/08(2006.01)G01N30/02(2006.01)G01N30/72(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图6页(54)发明名称一种奥美沙坦酯中间体杂质合成、鉴定的方法(57)摘要本发明涉及医药领域，具体涉及一种奥美沙坦酯中间体杂质合成、鉴定的方法。制备奥美沙坦酯起始原料A[4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯过程中引入杂质C(4-乙酰基-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯)，以杂质C为原料，与起始物料B{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴)}反应得到同分异构体杂质D和杂质E并分离提纯，确认杂质D和杂质E在中间体I中残留，通过1HNMR一维和二维谱图确认杂质D和杂质E的结构，(5)通过LC-MS图确认杂质D和杂质E的分子量。通过本发明杂质的制备方法获得高纯度杂质分析的对照品，以实现对药品质量的控制，并且本发明制备过程条件温和，获得样品纯度较高，杂质D和杂质E的纯度分别为99.0％和98.0％。CN106749195ACN106749195A权利要求书1/1页1.一种奥美沙坦酯中间体杂质合成、鉴定的方法，其特征在于：合成路线如下：1)按照5～10：1(g/g)的质量比将DMF与起始原料B{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴)}混合，搅拌过程中加入杂质C(4-乙酰基-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯)和K2CO3，加料完毕升温到30～60℃，反应3～8h，待反应结束后降温20～30℃，向反应液中加入与反应液相同体积的二氯甲烷与饮用水，而后经分液处理，分液后水相经二氯甲烷萃取，萃取所得有机相浓缩得浅黄色油状物粗品；其中，起始物料B与杂质C的质量比为2～5：1(g/g)，起始原料B与K2CO3的质量比为1～3：1(g/g)；2)分离纯化方法-干法上样：将得到的油状物粗品与硅胶混合(硅胶为200目)，硅胶与粗品的质量比为1～3：1(g/g)，加入二氯甲烷混匀后并浓缩，而后将浓缩后物料经柱层析分离，硅胶柱下层铺硅胶的质量与粗品质量比为5～10g/g，上层铺硅胶与粗品的混合样品，经正庚烷和乙酸乙酯淋洗剂洗脱，经TLC监测，收集小极性的洗脱液即异构体杂质D；收集极性较大的洗脱液即异构体杂质E。2.按权利要求1所述的奥美沙坦酯中间体杂质合成、鉴定的方法，其特征在于：所述合并有机相后依次用5％NaHCO3溶液，饱和食盐水洗涤，分液后经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经浓缩即得粗品。3.按权利要求1所述的奥美沙坦酯中间体杂质合成、鉴定的方法，其特征在于：所述正庚烷与乙酸乙酯之间体积比为10：1～5：1。4.按权利要求1所述的奥美沙坦酯中间体杂质合成、鉴定的方法，其特征在于：将上述获得的产物用一维和二维的1HNMR图和LC-MS图鉴别杂质D和杂质E。2CN106749195A说明书1/4页一种奥美沙坦酯中间体杂质合成、鉴定的方法技术领域[0001]本发明涉及医药领域，具体涉及一种奥美沙坦酯中间体杂质合成、鉴定的方法。背景技术[0002]奥美沙坦酯(OlmesartanMedoxomil)是由日本Sankyo(三共公司)和美国ForestLaboratories共同开发，并于2002年5月以商品名Benicar在美国上市，同年10月初在德国上市。奥美沙坦酯为前药，其代谢产物奥美沙坦是生理活性的药物，其显著特点是半衰期较长，可以在一天内有效的控制血压，因此服用比较方便，与其他的血管紧张素II受体拮抗剂类药物相比，具有剂量小、起效快、降压作用更强而持久，不良反应的发生率低等明显优点。此外，奥美沙坦对动脉硬化、心机肥厚、心力衰竭、糖尿病、肾病等均具有较好的作用。[0003]目前奥美沙坦酯正逐步取代原有的降压药物，逐步其大量应用。关于奥美沙坦酯制备的专利文献比较多，比较经典的制备奥美沙坦酯的路线如图1，在制备工艺中出现的杂质，对药品的质量和安全性有非常重要的影响，因此有必要研究原料药生产过程中出现的杂质谱，同时在原料药生产过程中控制其含量以便生产出合格药品。在合成中间体I过程中，发现有两个同分异构体杂质，通过研究发现是由于起始物料中的杂质在制备中间体I过程中发生的副反应，同时这两个杂质会往后传递影响API的质量，但在现阶段研究