肝病防治新思路-调节肠道菌群.docx

肝病防治新思路:调节肠道菌群正常成人肠道内含有1000余种不同类型的细菌总重量为1～2千克其编码的基因数量超过人体自身基因数量的100余倍。肠道菌群基因组信息统称为肠道元基因组其通过与环境因素的互相作用与人体自身基因组共同进化以调节人体的生理和病理代谢。肝病与肠道菌群紊乱密切相关来自肠道的各种物质通过门静脉进入血液循环肝脏作为门静脉血液首次通过的器官与肠道菌群有着密切联系。肝脏通过精细的生化反应处理来自肠道的（包括肠道菌群产生的）有益及有害物质使之向有利于人体健康的方向转化。在病理状态下肝脏疾病与肠道菌群之间相互影响或互为因果。一方面肝病（尤其是重症肝炎和肝硬化时）患者因恶心、呕吐、纳差等原因导致肠道菌群营养相对不足而胆汁分泌不足、肠道内胆盐缺乏、肝脏结构和功能改变胃肠道淤血、广谱抗生素和制酸剂的长期应用等都可引起肠道菌群紊乱。另一方面肠道菌群紊乱导致小肠细菌过度生长和肠黏膜屏障功能下降可造成肠道细菌及代谢产物大量进入肠外器官除易引起感染及其相关并发症外还可过度激活免疫系统特别是肝脏的免疫细胞通过异常免疫反应加剧肝细胞炎症坏死进而形成恶性循环。研究发现肠道菌群紊乱参与了酒精性和非酒精性脂肪性肝病、各型病毒性肝炎以及肝硬化、肝癌、肝衰竭的发生和发展。由于肝病患者常有不同程度的肠道菌群失调后者又可通过多种方式加重肝脏原有损伤若不及时采取有效防治措施将导致严重后果。恢复肠道微生态有助肝病防治相对于人体基因组肠道元基因组的显著特点在于其结构具有高度可塑性而这种“可塑性”可以作为肝病防治的有效“靶点”。因此肝病防治可以从调节肠道菌群入手恢复肠道微生态的平衡有可能成为各种肝病特别是重症肝炎和失代偿期肝硬化患者综合防治的重要组成部分。目前针对肝病患者已发生的肠道菌群紊乱可以采取以下治疗措施恢复肠道微生态的平衡从而阻止肝病进展并减少并发症的发生率。1.选择性肠道“脱污染”口服肠道不吸收的窄谱抗生素（如利福新明、黄连素）或喹诺酮类药物（如氟哌酸）抑制肠道革兰氏阴性杆菌过度繁殖保护肠道专性厌氧菌可以减少细菌感染和肠源性内毒素、氨和内生性乙醇等有毒物质的生成从而有助于防治感染、肝性脑病以及肥胖者和嗜酒者的肝损伤。鉴于长期服用抗生素对肠道微生态平衡可能有不良影响故口服抗生素主要用于预防失代偿期肝病患者肝性脑病和自发性细菌性腹膜炎的发生和复发。普通肝病患者主要通过服用肠道微生态调节剂来防治肠道菌群紊乱。2.调节肠道微生态肠道微生态调节剂是提高宿主正常菌群及其代谢产物选择性促进宿主正常菌群生长的制剂的总称包括益生菌、益生元和合生元旨在恢复并保持肠道微生态平衡。益生菌有利于恢复肠道微生态平衡修复肠道菌膜屏障提高肠道定植抗力抑制潜在致病菌过度生长进而减少内毒素血症与系统性低炎症状态并调节宿主免疫反应从而有助于脂肪肝等各种肝病的防治。目前益生菌制剂有200多种临床研究表明双歧杆菌、乳杆菌联用的效果似乎优于单一使用。平时经常食用富含益生菌的酸奶以及一些益生菌保健品对于肠道菌群紊乱者亦具有较好的保健功效。不过至今尚不明确不同菌株的治疗作用是否有差异相同菌种的益生菌制剂对不同疾病阶段肝病患者的干预结果可能亦有差异。益生元是一类能够选择性地促进一种或多种有益菌生长从而促进宿主健康的非消化性低聚糖包括乳果糖、乳梨醇、果聚糖、菊糖等制剂。益生元通过选择性地促进肠道双歧杆菌等有益菌的生长并提高其定植抗力以抑制潜在致病菌的生长及其有害代谢物的产生从而减少肠源性内毒素血症及其相关损伤。此外乳果糖还可直接灭活内毒素并通过其酸性代谢产物促进肠蠕动从而缓解便秘症状并加快肠道细菌及毒素的排出对于酒精性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎有一定防治作用。合生元是有选择性地将益生菌和益生元组合使用如双歧杆菌、乳杆菌和发酵型纤维的复合制剂旨在起到协同调节肠道微生态平衡的作用。研究发现服用合生元30天可降低轻度肝性脑病患者的血氨和内毒素水平50%患者的肝性脑病好转。考虑到肠道内细菌的多样性和复杂性采用单一的益生菌疗法似乎效果有限合生元将是今后重点研究的方向。3.抑制小肠细菌过度生长熊去氧胆酸、胆宁片等利胆剂以及莫沙比利等全胃肠道促动力药物分别通过改善胆盐的肠肝循环和促进胃肠道的正相蠕动防治胃肠道动力障碍和小肠细菌的过度生长。对于合并便秘和胆石症的肝病患者而言胆宁片不仅有保肝利胆的作用其含有的大黄还可润肠通便改善腹胀和肝区胀痛。需要注意的是胆宁片要从小剂量开使服用逐渐加量以防出现腹泻且连续使用时间不得超过6个月。总之肠道菌群紊乱参与肝脏疾病及其并发症的发生发展而肝炎活动、肝脏贮备功能失代偿和门脉高压症亦可诱发肠道菌