糖尿病肾病肾小管间质损害论文.docx

糖尿病肾病肾小管间质损害论文【摘要糖尿病肾病是导致终末期肾衰竭的重要原因其不仅发生肾小球的损伤也发生肾小管的病变。而且肾小管间质的损伤程度已成为反映糖尿病患者肾损伤的重要病理指标。糖尿病肾病时在尿糖、尿蛋白等因素的综合功能下细胞因子异常表达使其相互关系失衡最终导致不可逆转的肾间质纤维化。【糖尿病肾病；肾小管间质纤维化；转化生长因子；结缔组织生长因子糖尿病肾病（DN）是糖尿病主要的慢性并发症之一其已成为导致终末期肾衰竭的主要原因。过去的探究认为糖尿病肾病的病变主要是肾小球的硬化。但近期的大量探究已证实糖尿病肾损伤同时也发生在肾小管。探究证实在各种继发性及原发性肾小球疾病中肾小管间质病变程度是反映肾功能下降严重程度和判定预后最重要的指标［1］。糖尿病肾病发病机制非常复杂主要是遗传因素、长期的糖代谢紊乱、血液动力学改变、蛋白尿及炎症因子、细胞因子、激素等因素综合功能的结果。近年来大量的实验证实细胞因子和糖尿病肾病的病理变化及临床表现密切相关。在高糖、蛋白尿、慢性缺氧等因素的功能下肾组织中的一些细胞因子异常表达从而加重其病理损害。本文主要针对和糖尿病肾病肾小管间质损害有关的细胞因子进行综述。1糖尿病时肾小管间质的变化糖尿病肾病的病理特征主要表现为早期肾脏肥大肾小球和肾小管基底膜的增厚随着病程进展可逐渐发展为肾小球细胞外基质进行性积聚肾小管间质纤维化而最终发展为不可逆性肾组织结构毁损。正常的肾小管上皮细胞（TEC）具有旺盛的代谢活性和潜在的增殖能力并能分泌多种细胞因子。糖尿病患者在尿糖、蛋白尿和慢性缺氧等因素的功能下其TEC极易发生结构和功能损伤。因TEC和尿液直接接触尿液中的蛋白、细胞因子等有害物质可直接引起TEC损伤、活化及表型转化并释放多种炎症因子和生长因子。而肾小管上皮细胞损伤后的改变被认为是肾间质纤维化的起始因素［2］。主要因为TEC在结构上和肾间质紧密相连损伤的TEC可直接参和间质炎症、纤维化或通过吸引间质炎症细胞浸润和促进间质固有细胞增殖而在间质纤维化过程中起重要功能。肾小球蛋白高滤过造成的肾小管的蛋白负荷为诱导间质炎症的关键信号；蛋白质等大分子物质过滤至肾小管导致溶酶体破裂、能量供给降低并且一些特定成分可直接损伤小管细胞从而造成小管间质病变［3］。同样Mark也认为和肾小管接触的蛋白尿将会引起小管四周炎症及纤维化［4］。此外糖尿病患者处于一种慢性低水平的炎症状态。体内有多种生长因子参和炎症反应并功能于极性很强的小管上皮细胞使细胞间紧密连接消失、极性破坏小管上皮细胞的屏障功能减弱加速细胞外基质沉积导致间质纤维化［5］。由此可见肾小管间质纤维化已成为糖尿病肾病自然发展的必然趋向。2转化生长因子-β（Transforminggrowthfactor-betaTGF-β)TGF-β是一个多潜能的生长因子由多种细胞分泌的、具有多重生物学效应的细胞因子。TGF-β在哺乳动物体内主要存在三种同分异构体TGF-β1、TGF-β3、TGF-β2各异构体的生物学特征基本相同。但在肾脏TGF-β1表达的最多主要在肾小管上皮细胞和肾小球。TGF-β1主要通过自分泌及旁分泌发挥生物学功能它通过控制细胞周期G1期向S期转化来抑制细胞增生、诱导细胞肥大；同时它能增加肾小球上皮细胞、系膜细胞、肾近曲小管上皮细胞和成纤维细胞ECM蛋白分子的合成抑制基质降解蛋白酶如胶原酶的合成阻止ECM的降解结果使ECM成分稳定升高。在长期的高糖环境培养下Fraser等发现近曲小管上皮细胞的TGF-β1的转录被激活同时也激活了血小板衍化生长因子（PDGF）的受体以致增强了对内源性的PDGF的反应而并不刺激PDGF的合成。而且糖诱导下的TGF-β1的转录增加同时PDGF介导下的TGF-β1的表达也增加。此外还发现PDGF对TGF-β1的表达有协同功能。从而证实了在DN的发展中高糖对致纤维化因子TGF-β1合成的各个环节进行调节［6］。探究显示在DN小管间质纤维化过程中TGF-β1参和了有关细胞外基质（ECM）堆积及细胞肥大的各大环节摘要：TGF-β1可刺激ECM中层粘蛋白、纤维连接蛋白（FN）、Ⅳ型胶原等多种成分合成增加而且TGF-β1不仅可抑制和ECM成分降解有关的基质金属蛋白酶（MMPs）的表达及活性还能通过增加MMP抑制物的表达及活性减少ECM的降解。另外TGF-β1还可使间质纤维原细胞转化为肌成纤维细胞导致ECM过度产生小管间质纤维化［7］。Li等认为TGF-β1可能在肾小管间质纤维化进程中经Smad信号转导通路调节表达肌成纤维细胞表型的基因的转录促发TEC向成纤维细胞转化发生促进肾间质纤维化［8］。Han等在短期内给STZ所致的糖尿病大鼠模型持续皮下注射TGF-β1反义寡