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秀丽隐杆线虫在药物筛选中的应用摘要秀丽隐杆线虫在药物和靶蛋白筛选方面越来越受到药物学家的重视已形成了较为完善的药物筛选技术平台。本文以新药的发现为目标介绍线虫作为新药筛选模型的特点、研究现状及该模型在新药发现中的应用。关键词秀丽隐杆线虫模型药物筛选药靶筛选ApplicationsofCaenorhabditiselegansindrugscreeningZHOUYu-mengCHENDai-jie*（ShanghaiInstituteofPharmaceuticalIndustryofChinaStateInstituteofPharmaceuticalIndustryStateKeyLabforNewDrugandPharmaceuticalProcessShanghai200040）ABSTRACTCaenorhabditiselegans(C.elegans)hasattractedanincreasingattentionofpharmaceuticalscientistsworkingondrugscreening.Arelativelycompletetechnologyplatformfordrugscreeninghasbeenformedbythismodel.ThecharacteristicsofC.elegansasnewdrugscreeningmodeldiseasemodelsestablishedbyC.eleganscurrentlyandtheirapplicationindiscoveryofnewdrugaredescribedinthisreview.KEYWORDSCaenorhabditiselegans;model;drugscreening;targetofdrugscreening生物学界对秀丽隐杆线虫（CaenorhabditiselegansC.elegans）的研究始于20世纪60年代。英国科学家Brenner[1]选择了线虫作为确定完整神经系统的较为简单的生物模型。随后Sulston经过20年的努力到20世纪90年代中期构建了完整的线虫细胞谱系图使线虫成为唯一一个身体中所有细胞能被逐个盘点并归类的生物。Horvitz利用遗传突变和基因克隆等手段揭示了线虫细胞程序性死亡的遗传调控机制并证明相应的调节基因在高等动物和人体中也存在。这三位科学家的研究对生命科学领域做出了极为重要的贡献于2002年分享了诺贝尔生理或医学奖[2]使秀丽隐杆线虫成为当代生命科学和医学研究中最重要的模式生物之一。近年来秀丽隐杆线虫在药物或靶蛋白筛选方面越来越受到药物学家的青睐已形成了较为完善的药物筛选技术平台。本文从药物研发的角度讨论线虫作为模式生物的特点以及目前利用秀丽隐杆线虫建立的疾病模型在新药发现中的应用。1秀丽隐杆线虫整体生物模型的特点秀丽隐杆线虫属于线形动物门线虫纲动物结构如图1[3]所示。利用秀丽隐杆线虫整体生物能够建立和模拟与人类疾病相关的模型、筛选不同的新型活性物质并发现新颖生物功能的靶点或靶标实现这些目标的基础主要在于以下两个方面。1.1线虫整体生物模型的优点[4]1）虫体小（成虫1mm）容易操作（线虫可以饲养在含有大肠埃希菌的琼脂平板或是液体培养基中）并且便于长期保藏（虫体可以冻存在甘油中）。2）发育的各个阶段虫体呈透明状可以通过微分干涉对比（differentialinterferencecontrastDIC）显微镜和各种荧光显微镜对所有细胞进行观察。3）世代和生命周期较短。在实验室20℃的环境下从卵发育到成虫只要4d平均寿命为3周。4）繁殖快并且多产。一只雌雄同体线虫可以产下300多个后代经雄虫交配后可以产下1000多个后代。5）一个雌雄同体的成虫完整固定不变的体细胞有959个雄虫有1031个。6）发育专门的生理器官神经环和神经节、肠道、肌肉、皮下组织、排泄系统、先天免疫系统、性腺和子宫。7）完整的神经网络图302和391个神经元组成雌雄同体成虫和雄虫的神经系统。8）具有复杂的行为学特征包括机械感知和化学感知避免有害刺激物和温度趋向性。9）拥有完善的实验技术包括转基因动物技术、单细胞激光光解技术、通过化学诱变和RNA干扰进行正向和反向的遗传基因筛选、通过个体大小和荧光采用流式细胞仪对线虫进行数量控制