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接受甲磺酸伊马替尼1甲磺酸伊马替尼治疗指南、疗效评定标准及现状分析根据2009年欧洲白血病网(ELN)推荐[1]甲磺酸伊马替尼一线治疗慢性期CML患者的总体疗效可分为疗效满意、疗效欠佳和治疗失败。①疗效满意:在3个月时达到完全血液学缓解(CHR);6个月时至少达到部分细胞遗传学缓解(PCyR);12个月时达到完全细胞遗传学缓解(CCyR);18个月时达到主要分子生物学缓解(MMR);或任何时间疾病稳定或MMR改善。②疗效欠佳:在3个月时无任何细胞遗传学缓解(CyR);6个月时未达到PCyR;18个月时未达到MMR;或任何时间失去MMR或发生突变。③治疗失败:在3个月时未达到CHR;6个月时没有任何CyR;12个月时未达到PCyR;18个月时未达到CCyR;或在任何时间失去CHR、CCyR和发生突变等。在接受甲磺酸伊马替尼治疗后虽然大部分患者可显着获益但仍有相当比例的患者不能获得满意疗效。“干扰素和STI571国际随机研究(IRIS研究)”8年随访数据[2]显示虽然在甲磺酸伊马替尼治疗后总生存(OS)率达到85%但是有17%的患者从未达到CCyR约15%的患者在获得CCyR后最终丢失还有约5%的患者对甲磺酸伊马替尼不耐受。因此至少1/3的患者未获得满意疗效。如果患者未获得满意疗效则依然存在疾病进展风险。研究发现如果进展至加速或急变期患者的中位生存时间不到1年[3-4]。因此对于甲磺酸伊马替尼治疗失败或疗效欠佳的患者需要考虑转换其他替代治疗以得到最大获益。2在血液学失败前换用尼洛替尼疗效更佳如果治疗失败则表示患者不可能从甲磺酸伊马替尼治疗获得良好预后。“IRIS研究”[5]发现12个月时未获得PCyR患者的疾病进展几率显着增加累积CCyR获得率仅为24%在8年时有37%的患者进展至加速或急变期。一旦发生治疗反应丧失或疾病进展患者的7年OS率降低50%。因此NCCN[6]、ELN和《中国慢性髓系白血病诊断与治疗指南》[7]等均推荐甲磺酸伊马替尼治疗失败的慢性期CML患者应该换用第二代TKI如尼洛替尼治疗。Anand等[8]研究显示甲磺酸伊马替尼治疗失败的患者换用尼洛替尼疗效显着。在该研究中对甲磺酸伊马替尼耐药或不耐受的费城染色体阳性慢性期CML成人患者接受尼洛替尼治疗。相对于达沙替尼的“START-C研究”[9]该研究入组标准更为严格其不耐受患者在入组时要求未达到主要细胞遗传学缓解(MCyR)。研究发现48个月时有78%的患者仍然存活57%无进展生存(PFS)。结果表明尼洛替尼二线治疗能够显着提高甲磺酸伊马替尼治疗失败患者的生存获益。该研究亚组分析显示患者应该在血液学失败以前及时换用尼洛替尼治疗以保证获益的最大化。基线存在CHR的患者PFS率为71%而基线丧失CHR的患者仅为49%(P=0.001)。分析还发现无论患者在基线时存在敏感突变还是不敏感突变在随访48个月时两组OS相似(P=0.804)表明即使是存在尼洛替尼不敏感突变的患者亦有可能从尼洛替尼治疗中获益。3疗效欠佳更接近于治疗失败研究[10]发现与疗效满意相比疗效欠佳更接近于治疗失败。疗效欠佳患者的无事件生存(EFS)率和无失败生存(FFS)率显着降低。因此对于疗效欠佳的患者应予更多关注积极探讨治疗反应的继续提高方法。根据ELN指南18个月时只获得CCyR、但未获得MMR属于疗效欠佳。Hughes等[11]发现18个月时获得MMR是影响临床结局的关键因素患者的EFS和PFS更佳。18个月时获得MMR患者的EFS率显着更高达到95%而仅获得CCyR患者的EFS为86%。18个月时获得MMR患者的7年PFS为99%未获得MMR患者的PFS为90%。此外与最佳缓解患者相比有更多的疗效欠佳患者丧失治疗反应。获得MMR患者丧失CCyR的概率仅为3%而仅获得CCyR的患者丧失反应的概率则高达26%。可见仅获得CCyR的患者丧失治疗反应的风险更高。Marin等[12]研究亦得到了类似结果。基于上述研究结论2012年第2版《NCCNCML指南》删除了获得疗效欠佳的患者维持原有治疗方案的建议不再推荐疗效欠佳患者继续使用甲磺酸伊马替尼400mg/d治疗。那么对于疗效欠佳患者如何才能提高治疗反应、改善患者生存呢?4转用尼洛替尼治疗可获得更深层次的分子学缓解研究[13]表明甲磺酸伊马替尼一线治疗疗效欠佳的慢性期CML患者换用尼洛替尼治疗可以获得更深层次的疾病缓解。相对于转用尼洛替尼增加甲磺酸伊马替尼剂量显然不是一个很好的选择。根据“ENESTnd延伸试验”[14]结果甲磺酸伊马替尼组中94例包含疗效欠佳的患者接受甲磺酸伊马替尼加