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抗结核药物研究论文关键词：结核病；化学治疗；药物抗结核药物是结核病化学治疗（简称化疗）的基础而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变全球结核病疫情由此得以迅速下降。最早出现的有效抗结核药物当数链霉素（SM）。它发现于20世纪40年代当时单用SM治疗肺结核2～3个月后就可使临床症状和X线影像得以改善并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸（PAS）被应用于临床后发现SM加PAS的治疗效果优于单一用药而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性［1］。发明异烟肼（INH）后有人单用INH和联用INH+PAS或SM进行对比治疗试验再一次证明了联合用药的优势［2］。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案即SM+INH+PAS疗程18个月～2年并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇（EMB）或氨硫脲（TB1）俗称“老三化”［3］。70年代随着利福平（RFP）在临床上的应用以及对吡嗪酰胺（PZA）的重新认识在经过大量的实验后短程化疗成为结核病治疗的最大热点并取得了令人瞩目的成就［45］。当人类迈入2000年的今天抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物尤以后者更为突出。一、利福霉素类在结核病的化疗史上利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着RFP的发现世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物但杀菌效果都不如RFPRFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。1.利福布丁（rifabutinRFBRBU）：RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的（32mg/L而与克拉维酸联用时MIC下降至4～11mg/L效果增加了2～7倍。这类代表性的复合剂有阿莫西林-克拉维酸（奥格孟汀augmentin）氨苄西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸（特美汀timentin）［26］。值得注意的是氨苄西林加丙磺舒远远高于氨苄西林与克拉维酸联用时对结核分支杆菌的MIC90。如单用氨苄西林口服3.5g后的血清峰值为18～22mg/L加用1g丙磺舒后可上升至25～35mg/L。由于β内酰胺酶类抗生素很难穿透哺乳动物的细胞膜而进入细胞内有可能限制这类药物抗结核治疗的效果［27］。目前这类药物的抗结核研究还限于实验阶段。九、新大环内酯类本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素（roxithromycinRXMRU-28965）与INH或RFP合用时有协同作用。其它还有甲红霉素（克拉霉素clarithromycinCAMA-56268）和阿齐霉素（azithromycinAZMCP-62933）主要用于非结核分支杆菌病的治疗［28］。十、硝基咪唑类近年来的研究认为5-硝基咪唑衍生物作为新的抗结核药物具有相当好的开发前景。此类药物中的CGI-17341最具代表性体外抗结核分支杆菌活性优于SM可与INH和RFP相比拟对结核分支杆菌的敏感菌株的MIC为0.1～0.3μg/ml。实验动物中该药对感染结核分支杆菌小鼠的半数有效量(ED50)为7.7mg/kg而INH和RFP的半数有效量分别为3.04(1.67～4.7)和4.81（3.5～6.69）mg/kg。其疗效与剂量显著相关20、40、80mg/kg的生存时间分别为（30.9±1.9）d、（43.5±4.24）d和（61.3±3.9）d。但是5-硝基咪唑衍生物的抗结核研究尚未应用于临床。十一、吩噻嗪类吩噻嗪类中的氯丙嗪在早期的文献中报告能改善临床结核病其浓度为0.23～3.6μg/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌并增强SM、INH、PZA、RFP和RBU对抗细胞内结核分支杆菌的作用该类药物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪（triluoperazine）也有与之相类似的效果。十二、复合制剂抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式一般是两药复合也有三药复合的情况。部分复合制剂的药效仅仅是单药累加效应目的是提高病人的依从性；另一部分则不仅提高了依从性也起到了增进药物疗效的作用。在众多复合剂中力排肺疾（Dipasic）是最为成功的一个品种它以特殊方法将INH与PAS分子化学结合。动物实验结果显示力排肺疾较同剂量INH的效果高5倍亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。近年来国内已开始自行生产这类制剂如结核清、百生肼、力康结核片和力克肺疾等。力排肺疾的临床应用有两大趋势一是用于耐药结核病二是用于轻